Estudo do efeito do Mito-TEMPO e do ácido lipoico sobre a cardiotoxicidade da doxorrubicina

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Rocha, Viviane Costa Junqueira
• Orientador(a): Carvalho, Lain Carlos Pontes de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13519

Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico antracíclico amplamente usado para o tratamento de diversos tumores humanos, entretanto, o desenvolvimento de reações adversas à droga, em particular, cardiotoxicidade, tem limitado seu uso. Embora a toxicidade cardíaca induzida pela DOX pareça ser multifatorial, a hipótese mais investigada tem sido a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e há evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como alvos primários da toxicidade da DOX. Esse dano oxidativo pode iniciar peroxidação lipídica e pode ser potencialmente limitado pelo uso de antioxidantes. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi avaliar a possível eficácia do ácido lipoico (AL) e do Mito-TEMPO (Mito-T) como agentes protetores contra a cardiotoxicidade induzida pela DOX in vitro e in vivo e investigar se essa proteção pode afetar a atividade antitumoral da DOX. Método e Resultados: A capacidade do AL e Mito-T eliminar radicais livres foi avaliada usando o teste do 2,2-difenil-1-picril-hidrazila (DPPH). Menor atividade antioxidante do AL (29%) comparada ao Mito-T (63%) foi observada. DOX reduziu a viabilidade de células H9c2 (CI50 = 40,83 M, IC 95% = 28,64 – 58,21 M) e aumentou a concentração de malondialdeído (MLDA), um marcador de peroxidação lipídica, confirmando a citotoxicidade induzida pela DOX in vitro. O pré-tratamento com AL ou Mito-T não promoveu proteção contra o dano induzido pela DOX in vitro. Uma única injeção intraperitoneal (i.p.) de DOX (24 mg/kg de peso corpóreo) induziu redução significante no peso corpóreo (p<0,001), elevação da atividade sérica total de creatina quinase (p<0,05) e creatina quinase-MB (p<0,05), aumento na concentração de malondialdeído em mitocôndrias (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,01) em camundongos da linhagem C57BL/6 após 48 horas. O pré-tratamento dos animais com Mito-T (5 mg/kg de peso corpóreo, i.p., por dois dias, 48 e 24 horas antes da DOX) reduziu significativamente a peroxidação lipídica de mitocôndrias cardíacas (p<0,01) indicando o direcionamento do antioxidante para a mitocôndria. O tratamento com Mito-T ou AL, duas vezes, 24 e uma hora antes do tratamento com DOX, inibiu a atividade sérica de creatina quinase total (p<0,05). Além disso, o tratamento de camundongos apresentando tumor B16F10 com AL não interferiu na eficácia antitumoral da DOX. Conclusão: Os dados sugerem que a combinação de AL com DOX pode ser benéfica para o tratamento de câncer, entretanto, são necessárias novas investigações para confirmar essa suposição.