Investigação do efeito de nanoemulsão à base de óleo de pequi e de sua associação com docetaxel e ácido anacárdico em células de câncer de mama, in vitro e in vivo
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A biodiversidade brasileira representa fonte rica de moléculas bioativas que podem contribuir para o tratamento do CMTN. O óleo de pequi (Caryocar brasiliense Camb), planta originária do Cerrado brasileiro, é constituído principalmente por ácidos graxos e carotenoides que lhe conferem diversas propriedades biológicas, incluindo efeito antitumoral. Além disso, o ácido anacárdico (AA), isolado da casca da castanha de caju (Anacardium occidentale), também apresenta potencial anticâncer. Entretanto, a hidrofobicidade dessas moléculas representa limite à suas administrações. Portanto, nanoemulsão à base de óleo de pequi (PeNE) foi projetada como sistema de transporte e liberação do óleo sozinho ou em associação com DTX e AA baseando-se em terapia combinatória. Neste trabalho, as investigações foram conduzidas em 4 capítulos: (I) síntese e caracterização de PeNE e avaliação da citotoxicidade em células 4T1 e NIH3T3; (II) investigação dos efeitos antitumorais do PeNE em células 4T1, in vitro, na proliferação celular, morfologia, funcionamento de organelas (lisossomo, mitocôndria, núcleo), mecanismos celulares (produção de ROS e liberação de cálcio) e perfil de morte; (III) síntese, caracterização e avaliação do efeito antitumoral da associação da PeNE com DTX (PDTX) e AA (PAA) em células 4T1 na morfologia, proliferação celular, organelas, mecanismos celulares, perfil de morte, in vitro (IV) e avaliação da eficácia e toxicidade por meio de análises clínicas, bioquímicas, hematológicas e histopatológicas em modelo de camundongos fêmeas balb/c, in vivo. Os resultados demonstraram sucesso na obtenção de PeNE estável e com características adequadas à proposta de ser utilizada como plataforma para transporte de biomoléculas. Além disso, PeNE apresenta atividade citotóxica em células 4T1 dose e tempo dependente com diminuição da proliferação celular, indução de lesão da membrana plasmática, bloqueio do ciclo celular, fragmentação de DNA, permeabilidade da membrana lisossomal, despolarização da membrana mitocondrial, alteração da morfologia celular, da produção intracelular de ROS e no nível de cálcio. Adicionalmente, a associação de DTX e AA à PeNE aumentou a eficácia dos tratamentos, in vitro. A combinação PAA+PDTX apresentou efeito aditivo e foi considerada como tratamento mais promissor, in vitro. Contudo, os ensaios in vivo sugeriram que a combinação AA+DTX livres administrados por via intratumoral é o tratamento de maior eficácia com diminuição significativo do volume tumoral, regressão tumoral em 50% dos animais tratados e impedindo processo de metástase em 100% dos animais. Apesar dessa diferença observada entre modelos in vitro e in vivo, pode-se concluir que a associação de AA e DTX, livres (in vivo) ou nanoencapsulado (in vitro) apresentou melhoria quando comparado com os demais tratamentos. Dessa forma, essas combinações são promissoras e merecem futuros estudos para investigar melhor o potencial anticâncer.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF).Triple negative breast cancer (CMTN) is the most aggressive form of breast cancer and presents high mortality rate attributed to metastasis process. Docetaxel (DTX) is a chemotherapeutic frequently used in the treatment of CMTN. However, adverse effects limit its application as monotherapy. Brazilian biodiversity represents a rich source of bioactive molecules that can contribute to the treatment of CMTN. Pequi oil (Caryocar brasiliense Camb), a plant native to the Brazilian Cerrado, is mainly constitute of fatty acids and carotenoids that give it several biological properties, including antitumor effect. In addition, anacardic acid (AA), isolated from the cashew nut shell (Anacardium occidentale), also demonstrates anticancer potential. However, the hydrophobicity of these molecules represents a limit to their administrations. Therefore, pequi oil-based nanoemulsion (PeNE) was designed as a transport and release system for oil alone or in association with DTX and AA based on combinatorial therapy. In this work, investigations were conducted in 4 chapters: (I) synthesis and characterization of PeNE and evaluation of cytotoxicity in 4T1 and NIH3T3 cells; (II) investigation of the antitumor effects of PeNE in 4T1 cells, in vitro, on cell proliferation, morphology, organelle functioning (lysosome, mitochondria, nucleus), cellular mechanisms (production of ROS and release of calcium) and death profile; (III) synthesis, characterization and evaluation of the antitumor effect of the association of PeNE with DTX (PDTX) and AA (PAA) in 4T1 cells in morphology, cell proliferation, organelles, cellular mechanisms, death profile, in vitro (IV) and evaluation of efficacy and toxicity by clinical, biochemical, hematological and histopathological analyzes in a model of female balb / c mice, in vivo. The results demonstrated success in obtained stable PeNE with characteristics appropriate to the proposal to be used as a platform for transporting biomolecules. In addition, PeNE shows dose and time dependent cytotoxic activity in 4T1 cells with decreased of cell proliferation, induction of plasma membrane damage, cell cycle block, DNA fragmentation, lysosomal membrane permeability, mitochondrial membrane depolarization and alteration of cells morphology, intracellular production of ROS and the level of calcium. Additionally, the association of DTX and AA with PeNE increased the effectiveness of treatments, in vitro. The PAA + PDTX combination presented an additive effect and this treatment group was considered the most promising, in vitro. However, in vivo trials suggested that the combination AA + DTX administered intratumorally is the most effective treatment with significant reduction in tumor volume, tumor regression in 50% of treated animals and preventing metastasis in 100% of animals. Despite this difference observed between in vitro and in vivo models, it can be concluded that the association of AA and DTX, free (in vivo) or nanoencapsulated (in vitro) showed improvement when compared with the other treatments. Thus, these combinations are promising and deserve future studies to better investigate their anticancer potential.Instituto de Ciências Biológicas (IB)Programa de Pós-Graduação em Nanociência e NanobiotecnologiaporInvestigação do efeito de nanoemulsão à base de óleo de pequi e de sua associação com docetaxel e ácido anacárdico em células de câncer de mama, in vitro e in vivoinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisÓleo de pequiPequiDocetaxelÁcido anacárdicoNanoemulsãoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNBORIGINAL2020_AliciaSimalieOmbredane.pdf2020_AliciaSimalieOmbredane.pdfapplication/pdf5404149http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/45500/1/2020_AliciaSimalieOmbredane.pdfd7a95a8a26a46dff4b87272f026d25e9MD51open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain676http://repositorio.unb.br/bitstream/10482/45500/2/license.txt59c0495af143a2dbef8cb1eca992b8cfMD52open access10482/455002025-03-19 13:33:47.242open accessoai:repositorio.unb.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2025-03-19T16:33:47Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB) |
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