Efeito da inibição da interação entre TrkA e PLCy sobre a sinalização periférica da hipersensibilidade mediada pelo TRPV1 e inflamação neurogênica associada

• Autor(a) principal: Nascimento, Alexandre Martins do
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-11042025-102936/
• topic: Capsaicin; Capsaicina; NGF; NGF; Nocicepção; Nociception; PLCy; PLCy; TrkA; TrkA; TRPV1; TRPV1

Elucidar as vias de sinalização nociceptiva é fundamental para o desenvolvimento de novos analgésicos, necessário considerando os opióides de baixa eficácia atualmente disponíveis. O TRPV1 é um canal iônico relacionado à despolarização dos terminais livres dos nociceptores que pode ser ativado diretamente pela capsaicina (CAP) ou calor nocivo, mas também indiretamente através da atividade da fosfolipase C-y (PLCy). Um peptídeo que mimetiza o sítio de ligação do receptor de tropomiosina quinase A (TrkA) à PLCy (TAT-pQYP) foi previamente desenhado por nosso grupo, inibindo a ativação da lipase. TrkA é o receptor de alta afinidade do fator de crescimento neural (NGF), altamente expresso durante a inflamação aguda. A ligação do NGF à TrkA promove a autofosforilação do receptor, ativando múltiplas cascatas de sinalização, como a via da PLCy. Estas proteínas são expressas em nociceptores peptidérgicos e não peptidérgicos, entre outras fibras aferentes somatossensoriais. Assim, buscamos avaliar os mecanismos dependentes e independentes de PLCy para a sensibilização periférica mediada pelo TRPV1, além do seu papel na inflamação associada. Camundongos C57BL/6 foram utilizados para avaliar os seguintes efeitos: ativação direta do TRPV1 por CAP, nocicepção térmica, sensibilidade mecânica, nocicepção mecânica, diâmetro da pata e expressão de marcadores inflamatórios neurogênicos em tecidos por RT-qPCR. A CAP desencadeou uma resposta em duas fases, a primeira relacionada à ativação direta do TRPV1, enquanto a tardia foi marcada por uma inflamação aguda. O TAT-pQYP reverteu a hipersensibilidade mecânica controlando a inflamação, consistente com o diâmetro da pata e a normalização da expressão de Ntrk1, gene codificador da TrkA. A reanálise do conjunto de dados de RNA-seq aponta que esse efeito pode ser devido à ação do TAT-pQYP principalmente sobre os nociceptores peptidérgicos. Curiosamente, o TAT-pQYP não exerceu efeito sobre a hipersensibilidade térmica, que depende tanto da inflamação quanto da ativação direta do TRPV1. Além disso, a ativação direta do TRPV1 pelo CAP também não foi afetada, condizente com aumento da expressão de Trpv1, sugerindo diferentes mecanismos de nocicepção mecânica e térmica. Ao todo, nossos resultados sugerem que uma interação funcional entre PLCy e TRPV1 ocorre nos nociceptores modulando a sensibilidade e nocicepção mecânica durante a inflamação aguda neurogênica.