Imunoterapia ativa baseada na utilização de células dendríticas ativadas para o controle de tumores associados ao HPV-16 em modelo murino

• Main Author: Rodrigues, Karine Bitencourt
• Publication Date: 2019
• Format: Master thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Download full: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/87/87131/tde-29112022-135520/
• topic: Cancer; Câncer; Células Dendríticas; Dendritic cells; Immunotherapy; Imunoterapia

O câncer cervical ou câncer do colo do útero é causado pela infecção persistente pelo papilomavírus humano (HPV), principalmente pelos genótipos de alto risco, como o HPV-16 e o HPV-18. Apesar dos tratamentos disponíveis, a doença ainda é considerada um problema de saúde pública e novas abordagens para o tratamento de lesões pré-malignas e tumores cervicais se fazem necessárias. Neste contexto, o presente trabalho tem como objetivo o desenvolvimento de uma estratégia imunoterapêutica baseada na administração de células dendríticas (DCs), diferenciadas in vitro a partir de células precursoras da medula óssea (BM-DCs), para o controle de tumores associados ao HPV-16. BM-DCs derivadas de células de camundongos naive, ou com tumor, foram padronizadas quanto ao processo de diferenciação e ativação in vitro com a proteína gDE7 e outros componentes imunomodulatórios, como citocinas e agonistas da resposta imune inata. A proteína gDE7 é o resultado da fusão genética da glicoproteína D (gD) do Herpes simplex vírus-1 (HSV-1) e da oncoproteína E7 do HPV-16 e possibilita o direcionamento de antígenos e ativação de DCs. Após a confirmação do efeito responsivo das BM-DCs sensibilizadas com a gDE7, animais de linhagem C57BL/6 desafiados com células da linhagem TC-1 foram tratados com 3 doses de BM-DCs (1x106/animal) sensibilizadas com a gDE7 e poly (I:C) por via intravenosa (i.v.) ou subcutânea (s.c). Foi observado controle parcial do volume tumoral nos grupos imunizados com as células ativadas com a gDE7 na presença ou ausência do poly (I:C). A administração pela via i.v. resultou em maior proteção antitumoral com 80% de animais livres de tumor e aumento de linfócitos T CD8+ E7-específicos ativados no sangue periférico e no baço dos animais tratados. Os animais tratados apresentaram aumento na produção de IFN-γ por células T de memória efetora. Além disto, a imunoterapia baseada nessa estratégia favoreceu o influxo de células NKs no baço e resultou em proteção em modelo de recidivas, simuladas por meio de repetições de implantes de células tumorais.. Esses dados embasam o desenvolvimento de uma nova abordagem imunoterapêutica voltada para o tratamento de tumores induzidos pelo HPV em condições clínicas.