Papel da mitofusina 2 e da dinâmica mitocondrial na diferenciação e função de osteoclastos

• Main Author: Venturini, Lucas Gabriel Rodrigues
• Publication Date: 2023
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Download full: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-08022024-153620/
• topic: Metabolism; Metabolismo; Mitochondria; Mitocôndria; Mitofusin 2; Mitofusina 2; Osteoclastogênese; Osteoclastogenesis; Osteoporose; Osteoporosis

Os osteoclastos são macrófagos tecido-específicos com a função de reabsorção óssea. Por serem células gigantes e multinucleadas, os osteoclastos necessitam, desde a sua formação, passando pela adesão e movimentação na superfície óssea e finalmente pela produção de enzimas osteolíticas, de uma elevada quantidade de energia. A mitocôndria é a organela responsável pela produção de energia nas células animais e sabe-se que ela tem a capacidade de alterar seu número, tamanho e localização intracelular através de um processo denominado dinâmica mitocondrial, importante para a diferenciação de muitas células. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar o papel da dinâmica mitocondrial na diferenciação de osteoclastos. Para responder a este objetivo, primeiro observamos um aumento na área das mitocôndrias em osteoclastos diferenciados quando comparados a progenitores mononucleares. Avaliamos a expressão de genes da dinâmica mitocondrial durante a diferenciação dos osteoclastos e vimos um aumento dos genes de fusão mitocondrial, em particular, da mitofusina 2. Realizamos a deleção condicional da mitofusina 2 em precursores de osteoclastos e observamos uma diminuição do número de osteoclastos e da área de desmineralização óssea em osteoclastos com deleção de mitofusina 2 em comparação com o controle in vitro. Aprofundando os efeitos da deleção da mitofusina 2 em osteoclastos, observamos uma redução na área da mitocôndria, no potencial de membrana mitocondrial, bem como na produção de energia via fosforilação oxidativa no grupo com deleção seletiva quando comparado ao grupo controle, também observamos aumento na produção de lactato no grupo com deleção de mitofusina 2. Finalmente, para observar o efeito da deleção da mitofusina 2 em um modelo osteolítico in vivo, submetemos os camundongos ao modelo de perda óssea por ovariectomia, e observamos que os camundongos osteoclastos com deleção condicional foram protegidos da perda óssea trabecular quando comparado aos camundongos controle. Assim, este trabalho demonstra que a mitofusina 2 estimula a diferenciação de osteoclastos via produção de energia mitocondrial, e a deleção da mitofusina 2 protege camundongos da perda óssea trabecular.