Análise dos genes HPGD e SLCO2A1 em pacientes com Paquidermoperiostose

• Main Author: Arcanjo, Adriano Miguel
• Publication Date: 2024
• Format: Master thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Download full: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-17022025-101454/
• topic: Cutis verticis girata; Cutis verticis gyrata; Diagnóstico molecular; Gene SLCO2A1; Molecular diagnosis; Osteoartropatia hipertrófica primária; Pachydermoperiostosis; Paquidermoperiostose; Primary hypertrophic; Sequenciamento genético; Sequencing

Introdução: A Osteoartropatia hipertrófica primária (PHO) ou Paquidermoperiostose (PDP) é uma doença genética rara que afeta ossos e pele. Casos com variantes alélicas patogênicas (VAP) germinativas nos genes SLCO2A1 e HPGD apresentam padrão de herança autossômica recessiva enquanto que a etiologia da forma de herança autossômica dominante foi, muito recentemente, associada com VAP germinativas, em heterozigose, no gene SLCO2A1. A penetrância da PHO em indivíduos heterozigotos para este gene é desconhecida uma vez que a avaliação clínica destes casos é, ainda, muito limitada. Casos autóctones do Brasil com PHO foram raramente reportados na literatura contrastando com inúmeros relatos e séries de pacientes reportados em outros continentes, principalmente da Ásia. Nenhuma avaliação dos genes HPGD (2008) e SLCO2A1 (2012) foi conduzida em casos com PHO no Brasil desde a associação deles com a doença. Objetivos: a. Descrever o fenótipo e investigar VAP germinativas nos genes HPGD e SLCO2A1 de quatro pacientes não relacionados com diagnóstico de PHO; b. promover o rastreamento e aconselhamento genético de familiares sob risco; c. expandir informações sobre o fenótipo e a penetrância de PHO em portadores de VAP em heterozigose. Métodos: Sequenciamento Sanger das regiões codificadoras e fronteiras íntron-éxon dos genes HPGD e SLCO2A1. Resultados: Os quatro pacientes não relacionados apresentavam a forma clínica completa de PHO pela presença combinada de paquidermia, com cutis verticis girata (CVG), periostose pronunciada de ossos longos e baqueteamento digital. A idade média de aparecimento dos primeiros sintomas, ao diagnóstico clínico e genético foram, respectivamente 18,5 ± 2,7 anos (16-22), 22 ± 3,4 anos (18-26) e 47,5 ± 7,8 anos (38-57). O tempo médio decorrido entre os primeiros sintomas até o diagnóstico clínico foi de 3,5 ± 1,7y (1-5). Três casos-índices eram membros de famílias brasileiras, sendo duas delas do interior do Estado de Minas Gerais e outra da fronteira entre este Estado e o de São Paulo enquanto o quarto paciente era um imigrante palestino. História de consanguinidade da geração parental foi evidente em dois casos e, aparentemente negativa, em um dos casos do Estado de Minas Gerais e no palestino, regiões/populações historicamente associadas com prevalência aumentada de consanguinidade. Em geral, todos pacientes foram submetidos a pelo menos um procedimento cirúrgico pela PHO. VAPs diferentes, em homozigose, foram identificadas no gene SLCO2A1: caso 1 (c.563 A>G; p.Q188R; éxon 4); caso 2 (c.1259G>T, p.C420F; rs 387907295; éxon 9); caso 3 (c.526G>A; p.A176T; éxon 4) e caso 4 (c.310G>T; p.G104*; éxon 3). As VAPs encontradas nos casos 1 e 3 são novas, a do caso 2 foi previamente descrita, em homozigose, em caso com PHO enquanto a variante nonsense somente havia sido relatada em 5 indivíduos, todos em heterozigose, a partir de bancos genômicos populacionais. Avaliação clínica e/ou radiológica foi conduzida em 14 familiares heterozigotos das 3 famílias brasileiras e fenótipo brando com paquidermia e periostose leve foi documentada na mãe do caso 2 (86 anos) e no pai (73 anos) do caso 3 enquanto hipocratismo digital leve foi identificado em três membros da geração parental nas idades de 72, 73 e 81 anos. Conclusão: Duas novas variantes patogênicas e outra, pela primeira vez, em homozigose, foram associadas ao fenótipo de PHO, ampliando o registro de VAP no gene SLCO2A1. Um padrão de herança autossômica recessiva foi definido para os quatro casos-índices com forma completa de PHO. A análise expandida do fenótipo de familiares heterozigotos para VAP no gene SLCO2A1 resultou na identificação de forma frusta e indolente de PHO em quatro idosos. Nossos achados, em associação com evidências recentes revisitadas, ressaltam a existência de um mecanismo adicional de herança autossômica dominante associado ao gene SLCO2A1, que resultam em penetrância global baixa e, aparentemente, crescente com a idade, além de heterogeneidade clínica, com predominância de fenótipos mais brandos do que vistos em pacientes portadores de VAP em homozigose ou em heterozigose composta. Estudos com casuísticas maiores poderão ampliar o conhecimento sobre a penetrância e o fenótipo de casos heterozigotos para VAP no gene SLCO2A1