Modulação do fator de transcrição TBX2 como nova estratégia anticâncer: estudo baseado na atividade biológica de cromomicina A5 em células melanoma.

• Main Author: Sahm, Bianca Del' Bianco
• Publication Date: 2020
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Download full: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-30092020-102358/
• topic: Anti-cancer; Anticâncer; Marine natural products; Melanoma; Melanoma; Produtos naturais marinhos; Target-directed therapy; TBX2; TBX2; Terapia alvo-direcionada

O melanoma é uma neoplasia derivada de melanócitos, que apresenta alta taxa de heterogeneidade, reduzindo a eficácia do tratamento disponível para essa doença. Assim sendo, a busca por novos tratamentos que atuem em alvo moleculares distintos, ainda é necessária na terapia do melanoma. Estudos demonstraram que o fator de transcrição TBX2, conhecido por suas funções na embriogênese, favorece a proliferação e imortalidade de células de melanoma através do escape da senescência, e ainda confere resistência ao tratamento com agentes alquilantes de DNA, sendo considerado um novo alvo anticâncer. Os produtos naturais marinhos compreendem um grande arsenal de moléculas únicas com diversas atividades biológicas, sendo uma importante fonte de compostos com atividade anticâncer. Assim, o presente estudo se propôs a identificar compostos naturais de origem marinha com potencial de ligação ao fator de transcrição TBX2. Nossa estratégia de prospecção foi a utilização de um procedimento de afinidade reversa, no qual a proteína recombinante de TBX2 foi utilizada como isca. No presente estudo nós exploramos a capacidade de bactérias marinhas em produzir compostos bioativos a partir da descrição do isolamento e caracterização de moléculas pertencente à classe das cromomicinas. Posteriormente, as cromomicinas foram testadas frente ao seu potencial de ligação com TBX2. Os resultados evidenciam que cromomicina A5 (CA5) potencialmente se liga a este alvo. CA5 também apresentou forte atividade citotóxica contra uma linhagem de melanoma metastático dependente de TBX2 (IC50 0.8 nM). Ainda, usando modelos geneticamente modificados, onde a expressão de TBX2 foi aumentada ou diminuída, observou-se que a presença deste fator de transcrição altera o perfil de citotoxicidade de CA5 nestas células. Estudos seguintes de caracterização da atividade anticâncer sugerem que a modulação da transcrição de TBX2 pode ter participação nos efeitos citotóxicos de CA5 em células de melanoma. Por fim, nós discutimos o atual cenário de diferentes estratégias que objetivam a modulação de fatores de transcrição como uma importante abordagem na terapia anticâncer.