Complexos de gálio(III) e índio(III) com ligantes hidrazonas derivados da isoniazida: investigação estrutural, ensaios de interação com biomoléculas e avaliação das atividades anticâncer e anti-Mycobacterium tuberculosis

• Main Author: Leitão, Renan Camurça Fernandes
• Publication Date: 2021
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Download full: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75135/tde-24012022-095506/
• topic: atividade biológica; biological activity; gálio; gallium; hidrazonas; hydrazones; índio; indium

A busca por novos fármacos baseados em metais é motivada pela reconhecida atividade de íons metálicos em diversos processos biológicos. Dentre os metais explorados na medicina, existe um interesse crescente sobre a investigação de complexos de gálio e índio como agentes anticancer e antibacterianos. Este trabalho descreve a síntese, investigação estrutural e estudos biológicos in vitro de novos complexos de gálio e índio com ligantes bases de Schiff. Os ligantes O,N,O-doadores (benzoilacetona isonicotinoil hidrazona (H2L1) e 4-clorobenzoilacetona isonicotinoil hidrazona (H2L2) sintetizados, foram então utilizados para a síntese dos complexos octaédricos de GaIII e InIII. Os ligantes e seus respectivos complexos ([Ga(L1)(HL1)] (GaL1), [Ga(L2)(HL2)] (GaL2), [In(L2)(HL2)] (InL1) e [In(L2)(HL2)] (InL2), tiveram suas estruturas investigadas pelas técnicas espectroscopia de ressonância magnética nuclear, espectrometria de massas com ionização por electrospray, condutimetria, espectroscopia de infravermelho e de UV-Vis, difração de raios X de monocristal, ponto de fusão e análise elementar. Através da marcação dos ligantes com o gálio-67, verificou-se uma maior lipofilicidade para o 67GaL2, em comparação com o 67GaL1, através da determinação do Log de P, bem como uma maior estabilidade do 67GaL2 em soro humano e transferrina, embora ambos os compostos tenham mostrado uma considerável diminuição de estabilidade após 24 h de incubação. Estudos de interação in vitro dos complexos de GaIII e InIII com a albumina do soro humano (HSA), evidenciaram uma interação moderada de todos os complexos com a HSA, através de interações hidrofóbicas espontâneas, onde a maior supressão da HSA foi causada pelos complexos GaL2 e InL2, o que possivelmente pode estar associado a uma maior lipofilicidade do H2L2. Para os estudos de interação com o CT-DNA, os dados obtidos a partir de análises de viscosidade, espectroscopia de dicroísmo circular e de UV-Vis, sugerem uma interação reversível dos complexos com o CT-DNA com modo de ligação nos sulcos, e com uma interação ligeiramente maior observada para os complexos de GaIII. Ensaios de citotoxicidade com as linhagens celulares MCF-7 (câncer de mama), PC-3 (câncer de próstata) e RWPE-1 (não tumoral da próstata), mostraram que os complexos são mais ativos e seletivos contra a linhagem celular MCF-7. Uma maior citotoxicidade foi observada para os complexos com o H2L2, o que foi atribuído a maior lipofilicidade e maior permeabilidade celular do complexo halogenado, como confirmado em testes de acumulação celular dos radiocomplexos (67GaL1 e 67GaL2). O complexo InL2 foi o mais ativo entre todos os compostos testados nos ensaios com a MCF-7, com valor de IC50~3,8 vezes menor que o observado para o fármaco cisplatina (InL2 = 10,34 ± 1,69 µM; cisplatina = 39,37 ± 1,69 µM). Os ensaios anti-MTB revelaram uma potente atividade biológica dos ligantes livres e dos complexos (onde os complexos GaL1 e InL1 foram ligeiramente mais ativos), com valores observados de CIM90 (µg/mL) entre 0,419 ± 0,05 e 1,378 ± 0,21, os quais estão na ordem de 7 a 24 vezes menores que o valor máximo considerado para subsequentes testes com a MTB (10 µg/mL), portanto, sugerindo uma promissora atividade biológica dos compostos investigados neste trabalho frente a Mycobacterium tuberculosis.