Efeitos da minociclina sobre alterações causadas pela exposição ao estresse na adolescência em camundongos adultos

• Main Author: Hadera, Victor
• Publication Date: 2024
• Format: Master thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Download full: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-21012025-124104/
• topic: Adolescence; Adolescência; Estresse; Interneurônios PV; Microglia; Micróglia; Minociclina; Minocycline; Perineuronal nets; Psychiatric disorders; PV interneurons; Redes perineuronais; Stress; Transtornos psiquiátricos

A minociclina, uma tetraciclina com ação inibitória sobre a atividade da micróglia, tem sido objeto de estudo para compreender seu potencial efeito benéfico na prevenção ou atenuação das consequências do estresse, especialmente durante períodos críticos do desenvolvimento, como a adolescência. Várias evidências epidemiológicas indicam que a exposição a estressores durante períodos críticos do neurodesenvolvimento, como a adolescência, contribuem para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Dados recentes do nosso laboratório indicam que ratos e camundongos submetidos a estressores durante os dias pós-natais 31 e 40, um período correspondente a adolescência em humanos, apresentam várias alterações comportamentais (respostas tipo-ansiedade e prejuízos cognitivos e na sociabilidade), além de hiperatividade hipocampal e do sistema dopaminérgico da área tegmental ventral avaliados por meio de eletrofisiologia in vivo. Essas alterações foram associadas aos efeitos deletérios do estresse sobre os interneurônios que expressam a proteína de ligação ao cálcio parvalbumina (PV) e das redes perineuronais (PNNs, do inglês perineuronal nets) que os circundam. As PNNs são formadas por agregados de matriz extracelular e são importantes para a manutenção da atividade de alta frequência de disparo dos interneurônios PV-positivos e atuam como um \"escudo\" protegendo esses interneurônios de danos metabólicos e estresse oxidativo. Alterações na composição das PNNs têm sido associadas a alterações na atividade da micróglia. Nesse sentido, acredita-se que exposição ao estresse aumenta a atividade da micróglia, que poderia atuar na degradação das PNNs, resultando em perda de função dos interneurônios PV, o que tem sido associado a prejuízos comportamentais. Assim, nosso estudo se propõe investigar a hipótese de que tratamento com minociclina durante e/ou após o estresse na adolescência atenuará os efeitos deletérios de longo prazo sobre o comportamento, expressão de PV e PNNs e no número de células microgliais (células Iba-1-positivas) no córtex pré-frontal medial (PFC) e no hipocampo ventral (vHIP) na idade adulta. Observamos que a exposição ao estresse na adolescência (durante os dias pósnatais 31 e 40) induz comportamento tipo-ansioso, prejuízos na sociabilidade e na função cognitiva. Ainda, observamos diminuição no número de células PV+, incluindo aquelas circundadas pelas PNNs, no PFC e vHIP dos animais estressados. Essas alterações induzidas pelo estresse na adolescência foram atenuadas pelo tratamento repetido com a minociclina (30 mg/kg/dia, por 10 dias) realizando durante (entre os dias pós-natais 31 e 40) ou imediatamente após a exposição ao protocolo de estresse (entre os dias pós-natais 41 e 50). Nenhuma alteração no número e densidade de células microgliais (células Iba-1-positivas) foi observada. Nossos resultados reforçam as evidencias que apontam que o estresse na adolescência causa várias alterações comportamentais de longo-prazo e que impacta interneurônios PV e suas PNNs associadas. O tratamento com minociclina durante ou após o fim do estresse atenuou essas alterações, indicando o potencial uso desse composto como uma possível alternativa na prevenção e/ou tratamento de transtornos psiquiátricos nos quais o estresse atua como um fator de risco.