Planejamento e síntese assimétrica de novos compostos baseados em produtos naturais visando atividade biológica

• Main Author: Silva, Cesar Emiliano Hoffmann da
• Publication Date: 2024
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS
• Download full: http://hdl.handle.net/10183/293584
• topic: Produtos biológicos; Repelentes de insetos; Aromatase; Asymmetric synthesis; Natural products; Repellents; Aromatase

O uso de estratégias assimétricas para se obter substâncias enantiomericamente puras é de vital importância para obtenção de fármacos mais potentes e seletivos. Uma das estratégias para obtenção de derivados quirais inclui o uso da Di-hidroxilação Assimétrica de Sharpless, uma reação versátil que pode ser usada em conjunto com produtos naturais para obter novas entidades químicas que sejam mais ativas e seletivas para diversas finalidades. Os produtos naturais apresentam-se como uma interessante fonte para descoberta de novos fármacos, dado ao fato que muitos produtos naturais têm atividades intrínsecas para diversos alvos de interesse na Química Medicinal, além de alguns já serem usados na terapêutica. Entre as muitas utilidades dos produtos naturais encontram-se o seu uso como repelentes e suas atividades antiproliferativas frente ao câncer de mama. Logo, se aproveitando da atividade intrínseca destes produtos naturais para esta finalidade, em conjunto com síntese assimétrica, pode ser uma oportuna estratégia para se obter derivados quirais mais ativos e seletivos. Para explorar o potencial de produtos naturais como base para a síntese de novos protótipos repelentes em conjunto com síntese assimétrica, a síntese de quatro séries de análogos de produtos naturais de interesse foi planejada e realizada, em conjunto com uma série adicional de compostos semissintéticos, totalizando 19 derivados. Como estratégia sintética, para o produto natural 01 e 03 foi utilizada a Di-hidroxilação Assimétrica de Sharpless para evitar a formação de misturas e selecionar os isômeros desejados. Os 19 derivados obtidos foram caracterizados por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas. Os derivados foram submetidos a testes preliminares repelentes contra Aedes aegypti. Estes testes foram baseados no número de pousos e picadas, bem como o cálculo do índice de proteção de picadas, em uma concentração de 200 nmols/cm2. Dos resultados preliminares obtidos, cinco moléculas apresentaram resultados similares ao repelente comercial mais usado, o N,N-dietil-3-metibenzamida (DEET), sendo promissores candidatos a se tornarem repelentes comerciais. Também foi proposto um perfil de estrutura-atividade. Um estudo adicional incluindo uso de coluna HPLC quiral e uma nova rota sintética foi investigada para avaliar o excesso enantiomérico de um derivado bastante promissor, com atividade comparável ao DEET. Este estudo adicional busca avaliar em sua totalidade, a estereoquímica deste derivado e suas implicações quanto a repelência. No capítulo posterior, baseados na estrutura dos pro--dutos naturais 01 e 02, ambos produtos naturais com atividades anticâncer interessantes, uma nova série de compostos quirais foi planejada. Utilizando a Di-hidroxilação Assimétrica de Sharpless, estes compostos quirais foram desenhados para inibição da enzima aromatase, um importante alvo para o tratamento de câncer pós-menopausa. Tendo como base a estrutura do fármaco inibidor de aromatase letrozol e tendo como material de partida, o produto natural 02, 7 novos derivados contendo um núcleo 1,2,3-triazol com diversas substituições foram sintetizados e avaliados em células VERO e do câncer de mama MCF-7. Destes 7 derivados, um deles conseguiu diminuir a viabilidade celular de células MCF-7, indicando uma possível nova via de atuação para estes derivados. Nenhum deles foi tóxico em células VERO, indicando um perfil favorável para seu uso como agentes anticâncer. Estes derivados serão avaliados futuramente como inibidores de aromatase para explorar o seu potencial inibitório e estabelecer uma relação estrutura-atividade. No capítulo 3, encontra uma revisão aceita e publicada em periódico acadêmico abordando o uso de estratégias de síntese assimétrica para obtenção de novos compostos inibidores de quinases, visando o tratamento de diversos tipos de câncer.