Avaliação da regulação autofágica hepática de ratas adultas expostas à hiperglicemia intraútero e submetidas à dieta hiperlipídica após o desmame

• Main Author: Cruz, Larissa Lopes da
• Publication Date: 2023
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Repositório Institucional da UNESP
• Download full: https://hdl.handle.net/11449/251024
• topic: Autofagia; DOHaD; Diabetes; Fígado; MAFLD; Autophagy; DOHaD; Diabetes; Liver; MAFLD

A autofagia é um processo de degradação dos constituintes intracelulares nos lisossomos, contribuindo para a regulação hepática. Entretanto, as alterações existentes na autofagia durante a programação fetal da prole de mães diabéticas e expostas a um insulto dietético ainda não foram investigadas. O objetivo foi avaliar como o diabete materno, associado ou não à uma dieta hiperlipídica (DHL) no período pós-natal, compromete parâmetros metabólicos e a autofagia hepática de descendentes adultas. Ratas Sprague Dawley, filhas de mães não-diabéticas (controle = FC) ou diabéticas (FD), foram alimentadas com dieta padrão (DP) ou DHL desde o desmame até a idade adulta (n=5 ratas/grupo): FC/DP, FC/DHL, FD/DP e FD/DHL. No dia 115 de vida, foi realizado o teste oral de tolerância à glicose. No dia 120 de vida, foram determinadas as concentrações séricas de colesterol total, triglicerídeos e transaminases hepáticas. A razão de Ritis e o índice TyG foram calculados para avaliação de resistência à insulina. Amostras de fígado foram utilizadas para dosagem de marcadores inflamatórios, estresse oxidativo e para análise de expressão de proteínas, por Western blotting, relacionadas à autofagia e apoptose. Análises histomorfométricas e a avaliação do acúmulo de lipofuscina também foram realizadas para marcação indireta de senescência celular. Os grupos FC/DHL, FD/DP e FD/DHL apresentaram intolerância à glicose e aumento no número de hepatócitos na idade adulta. Além disso, ratas FD/DP e FD/DHL apresentaram hiperlipidemia e resistência à insulina. Adaptações nas vias redox hepáticas foram observadas no grupo FD/DP com aumento da atividade de marcadores de defesa antioxidante, incluindo catalase e glutationa peroxidase. O grupo FD/DP também exibiu aumento da expressão proteica de marcadores da autofagia, tais como p-AMPK, LC3-II/LC3-I e p62/SQSTM1, acúmulo de lipofuscina e ativação de caspase-3. Após exposição à DHL, a prole adulta de ratas diabéticas teve fosforilação reduzida de AMPK e da razão LC3-II/LC3-I, além da presença de esteatose, estresse oxidativo e inflamação. Portanto, a redução de autofagia, estimulada por DHL, e mediada por AMPK, pode ser de vital importância para o aumento da suscetibilidade à doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica induzida por diabete materno. Assim, a modulação autofágica nos redireciona para novos tratamentos das complicações hepáticas.