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Síntese e estudo da relação estrutura-atividade na descoberta de compostos líderes para o tratamento da malária

Bibliographic Details
Main Author: Cruz, Mateus Dias da, 1997-
Publication Date: 2024
Format: Master thesis
Language: por
Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Download full: https://hdl.handle.net/20.500.12733/29214
Summary: Orientador: Luiz Carlos Dias
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O tratamento convencional, baseado em derivados de artemisinina, enfrenta desafios devido à resistência crescente do parasita e à toxicidade de alguns fármacos, o que destaca a urgente necessidade de novos medicamentos antimaláricos. Este estudo teve como objetivo a otimização de um composto hit proveniente da Pathogen Box da Medicines for Malaria Venture (MMV), uma organização sem fins lucrativos dedicada à pesquisa e desenvolvimento de novos tratamentos contra a malária. O composto inicial MMV676525 foi escolhido para a síntese de 20 análogos, que foram modificados nas suas subunidades com base em abordagens de química medicinal. A avaliação dos compostos foi realizada através de testes biológicos in vitro, incluindo a determinação do IC50 e ensaios de citotoxicidade utilizando células HepG2. Dos 20 compostos, 19 demonstraram atividade contra Plasmodium falciparum, com um dos análogos destacando-se com um IC50 de 0,09 µM e um alto índice de seletividade (IS). O controle positivo utilizado na comparação também apresentou dados relevantes, reforçando o desempenho promissor do composto otimizado. Para que uma molécula seja considerada um candidato líder, ela deve possuir alta atividade antimalárica, baixa toxicidade, boa seletividade para o alvo terapêutico e estabilidade. Com base nos resultados obtidos, o composto com o melhor perfil foi identificado como uma oportunidade para otimização, o que abre caminho para investigações adicionais visando sua aplicação como um potencial antimaláricoAbstract: Malaria is a tropical disease with a high global mortality rate, with 249 million new cases and 608 thousand deaths recorded in 2022, with 76% of deaths occurring in children under 5 years of age due to an immature immune system. In Brazil, the disease is endemic in the Amazon region, with 131.224 new cases reported in 2022. Malaria is mainly caused by the parasites Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax, with P. falciparum being the main cause of deaths. Conventional treatment, based on artemisinin derivatives, faces challenges due to the increasing resistance of the parasite and the toxicity of some drugs, which highlights the urgent need for new antimalarial drugs. This study aimed to optimize a hit compound from the Pathogen Box of Medicines for Malaria Venture (MMV), a non-profit organization dedicated to the research and development of new treatments against malaria. The initial compound MMV676525 was chosen for the synthesis of 20 analogues, which were modified in their subunits based on medicinal chemistry approaches. The evaluation of the compounds was performed through in vitro biological tests, including IC50 determination and cytotoxicity assays using HepG2 cells. Of the 20 compounds, 19 demonstrated activity against Plasmodium falciparum, with one of the analogues standing out with an IC50 of 0.09 µM and a high selectivity index (SI). The positive control used in the comparison also presented relevant data, reinforcing the promising performance of the optimized compound. For a molecule to be considered a leading candidate, it must have high antimalarial activity, low toxicity, good selectivity for the therapeutic target and stability. Based on the results obtained, the compound with the best profile was identified as an opportunity for optimization, which paves the way for further investigations aiming at its application as a potential antimalarialAbertoMestradoQuímica OrgânicaMestre em QuímicaCNPQ130505/2019-6CAPES001FAPESP[s.n.]Dias, Luiz Carlos, 1964-Cruz, Luíza dos ReisMonteiro, Júlia LammogliaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASCruz, Mateus Dias da, 1997-20242024-12-19T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (133 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/29214CRUZ, Mateus Dias da. Síntese e estudo da relação estrutura-atividade na descoberta de compostos líderes para o tratamento da malária. 2024. 1 recurso online (133 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/29214. Acesso em: 17 mai. 2025.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1490094Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1490094Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2025-05-13T13:45:51Zoai::1490094Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2025-05-13T13:45:51Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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