Avaliação imediata e tardia da função reprodutiva e da progênie de ratos machos tratados com cisplatina durante a peri-puberdade

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Main Author: Favareto, Ana Paula Alves
Publication Date: 2011
Format: Doctoral thesis
Language: por
Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Download full: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1615489
Summary: Orientador: Wilma De Grava Kempinas
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spelling Avaliação imediata e tardia da função reprodutiva e da progênie de ratos machos tratados com cisplatina durante a peri-puberdadeShort and long-term evaluation of the reproductive finction and offspring of male rats treated with cisplatin during peri-pubertyCisplatino (Patologia)RatoPuberdadeReproduçãoExposição paternaCisplatinRatsPubertyReproductionPaternal exposureOrientador: Wilma De Grava KempinasTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A cisplatina é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizados e efetivos para tratar neoplasias. Entretanto, seu uso é muitas vezes dificultado pela ocorrência de efeitos colaterais graves, especialmente sobre a reprodução. Apesar da ampla utilização de cisplatina para tratamento de câncer testicular, que afeta principalmente indivíduos jovens, não foram encontrados relatos sobre os efeitos reprodutivos tardios causados pelo tratamento durante a peri-puberdade. Este quimioterápico causa ligações cruzadas com DNA espermático, que podem afetar a progênie de sobreviventes do câncer. Assim, os objetivos do presente estudo foram avaliar os efeitos da administração de cisplatina durante a peri-puberdade sobre parâmetros reprodutivos e a reversibilidade destes efeitos na idade adulta. Também foram avaliadas as implicações do tratamento paterno com cisplatina sobre a progênie, inclusive sobre a reprodução da prole masculina adulta. Ratos machos peri-púberes Wistar (45 dias de idade) foram distribuídos em dois grupos: Controle e Cisplatina (CP: 1mg/kg/dia, 5 dias consecutivos/semana durante 3 semanas, ip.). O estudo foi realizado em dois experimentos e as avaliações foram feitas nas idades de 66 (idade pós-púbere, avaliação imediata) e 140 (idade adulta, avaliação tardia) dias, considerando: 1) peso de órgãos, níveis séricos de gonadotrofinas e testosterona, contagens, motilidade e morfologia espermáticas, histo-morfometria testicular, dinâmica da espermatogênese, número de células de Sertoli e apoptose de células germinativas. 2) comportamento sexual, fertilidade e testosterona intratesticular foram avaliados nos machos tratados e desenvolvimento fetal, crescimento pós-natal e desenvolvimento sexual em sua prole masculina e feminina. Além disso, parâmetros reprodutivos foram examinados na progênie masculina adulta. No final da terapia com cisplatina, os ratos apresentaram reduções na produção e reservas espermáticas, na porcentagem de espermatozóides com movimento progressivo, diâmetro tubular, testosterona intratesticular e potencial de fertilidade, e aumento de túbulos seminíferos TUNEL-positivos, de espermatozóides imóveis e perdas pré-implantação, quando comparados aos controle. Ademais, ratos pós-púberes, tratados com cisplatina, apresentaram histologia testicular e comportamento sexual alterados. Os níveis séricos de gonadotrofinas e testosterona, a morfologia espermática, a dinâmica da espermatogênese e o número de células de Sertoli foram comparáveis entre os grupos experimentais, em ambas as idades. Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento fetal e na instalação da puberdade na progênie do grupo tratado com cisplatina. No entanto, a descida testicular foi atrasada e o crescimento pós-natal foi prejudicado nestes animais (avaliação imediata). Além disso, peso da vesícula seminal, contagem espermática no epidídimo e histologia testicular da prole adulta foram afetados pela exposição paterna à cisplatina (avaliação imediata). A espermatogênese foi o único parâmetro da progênie alterado na avaliação tardia. As alterações encontradas nos machos pós-púberes tratados com cisplatina foram recuperadas na idade adulta, com exceção da motilidade espermática e danos à histologia testicular. A persistência destes efeitos, apesar da fertilidade não alterada após acasalamento natural, pode ter implicações para a função reprodutiva de homens jovens submetidos à terapia contra o câncer, devido à menor eficiência reprodutiva em humanos, quando comparados aos ratos. Os resultados também sugerem que os efeitos da administração de cisplatina durante a peri-puberdade podem ser transmitidos, afetando a progênie mesmo em uma futura paternidade na idade adultaAbstract: Cisplatin is one of the most widely used and effective chemotherapeutic agents to treat several human malignancies. Nevertheless, its use is often hampered by the onset of serious side effects, especially on reproduction. Despite the widespread use of cisplatin for treatment of testicular cancer, which affects mainly young men, no reports were found about late reproductive effects caused by treatment during peri-puberty. This chemotherapeutic cause cross-links with sperm DNA, which may affect progeny of cancer survivors. Thus, the goals of the present study were to evaluate effects of the cisplatin administration during peri-puberty on several reproductive endpoints and the reversibility of these effects in adulthood. Moreover, implications of paternal treatment with cisplatin on progeny outcome, including reproduction of the adult male offspring, were evaluated. Peri-pubertal Wistar male rats (45 days old) were distributed into 2 groups. Control and Cisplatin (CP: 1mg/kg/day, 5 consecutive days/week, for 3 weeks, ip.). The study was conducted in two steps and evaluations were performed at ages of 66 (post-pubertal age, short-term evaluation) and 140 (adult age, long-term evaluation) days on: 1) organ weights, serum gonadotropins and testosterone levels, sperm counts, motility and morphology, testicular histo-morphometry, spermatogenesis kinetics, Sertoli cell number and apoptosis of germ cells. 2) sexual behavior, fertility and intratesticular testosterone were evaluated in the treated male and fetal development, postnatal growth and sexual development in its male and female progeny. In addition, fertility and other reproductive endpoints were examined in adult male offspring. At the end of CP-therapy, rats showed reductions in sperm production and reserves, sperm with progressive movement, tubular diameter, intratesticular testosterone and fertility potential, but increased numbers of TUNEL-positive seminiferous tubules, immotile sperm and pre-implantation losses compared to control. Furthermore, CP-treated post-pubertal rats displayed impaired testicular histology and sexual behavior. Serum gonadotropins and testosterone levels, sperm morphology, spermatogenesis kinetics and Sertoli cell number were comparable between experimental groups at both ages. No adverse effects in fetal development and puberty onset were seen in the offspring from CP-treated group. However, testicular descent was delayed and postnatal growth was impaired in these animals at short-term evaluation. Moreover, seminal vesicle weight, epididymal sperm count and testicular histology from adult progeny were affected by paternal exposure to cisplatin at short-term evaluation. In progeny, spermatogenesis was the unique parameter changed at long-term evaluation. Alterations found in post-pubertal CP-treated male were recovered at adulthood, except for sperm motility and damage to testicular histology. The persistence of these cisplatin effects, despite the unaltered fertility after natural mating in rats, may have implications for reproductive function of young men undergoing cancer-therapy, given the lower reproductive efficiency in humans compared to rats. Additionally, results suggest that effects of cisplatin administration during peri-puberty may be heritably transmitted and affect adversely the progeny even in a future paternity at adulthoodDoutoradoBiologia CelularDoutor em Biologia Celular e Estrutural[s.n.]Kempinas, Wilma De Grava, 1962-Dolder, Mary Anne HeidiCamargo, João Lauro Viana deMiraglia, Sandra MariaFernandes, Glaura Scantamburlo AlvesUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). 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