Investigação dos mecanismos moleculares associados à ação imunomodulatória da dipirona na inflamação

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fagundes, Cecília Costa, 1996-
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/26993
Resumo: Orientador: Carlos Amilcar Parada
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Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da dipirona local na modulação da resposta inflamatória. A dose de local de dipirona a ser utilizada (25 mg) foi extraída a partir da avaliação da diminuição do edema na pata de ratos induzido pela injeção subcutânea de carragenina. Esta dose foi usada para verificar o efeito da administração local de dipirona, por meio de Elisa, na liberação das citocinas pró-inflamatórias IL-1ß e TNF-a e anti-inflamatória IL-10 no tecido subcutâneo tratado com o agente inflamatório carragenina. A contagem diferencial de células inflamatórias no microscópio óptico foi realizada a partir do exsudato inflamatório peritoneal. A injeção intraperitoneal de dipirona foi feita 2 horas após o estímulo inflamatório pela injeção intraperitoneal de carragenina. Por final, verificamos o efeito da dipirona na polarização de macrófagos M1 em M2 sugerida pela proporção da expressão gênica de iNOS (indicador de M1) e Arg-1 (indicador de M2) em cultura de monócitos, obtidos da medula de fêmur e tíbia de ratos, estimulados com LPS e IFN-gama. Os dados demonstraram que a dipirona em doses elevadas modula a resposta inflamatória diminuindo a liberação de IL-1ß e TNF-a e aumenta a liberação de IL-10 no sitio inflamatório. O tratamento peritoneal com dipirona reduziu a migração de leucócitos totais, sobretudo neutrófilos sem alterar a migração de linfócitos. Porém aumentou a migração de monócitos. Apesar do aumento de monócitos, a incubação de dipirona (1 µM) por 2 horas em cultura de monócitos estimulados para perfil M1 (LPS+ IFN-gama), aumentou a expressão de Arg-1 em relação à expressão de iNOS, sugerindo uma polarização do perfil M1 para M2. Os dados deste estudo sugerem que doses mais altas de dipirona que aquelas capazes de promover analgesia modulam o processo inflamatório por promoverem a polarização de macrófagos M1 em M2, sendo que este efeito pode favorecer a regeneração tecidualAbstract: Dipyrone is an analgesic widely used in clinical practice in Brazil for the management of pain of inflammatory origin. Despite its extensive use, some of the mechanisms of action of dipyrone remain unclear. Dipyrone, as a prodrug, is hydrolyzed into the active metabolite 4-methylaminoantipyrine (4-MAA), whose analgesic action depends on the activation of the cannabinoid type 2 receptor (CB2), which promotes modulation of the immune response. Thus, the aim of this study was to evaluate the local effect of dipyrone in modulating the inflammatory response. The local dose of dipyrone to be used (25 mg) was determined based on its ability to reduce paw edema in rats induced by subcutaneous carrageenan injection. This dose was used to assess the effect of local administration of dipyrone, via ELISA, on the release of the pro-inflammatory cytokines IL-1ß and TNF-a and the anti-inflammatory cytokine IL-10 in subcutaneous tissue treated with the inflammatory agent carrageenan. Differential inflammatory cell counts under an optical microscope were performed using peritoneal inflammatory exudate. Intraperitoneal injection of dipyrone was performed 2 hours after the inflammatory stimulus induced by intraperitoneal carrageenan injection. Finally, we investigated the effect of dipyrone on the polarization of M1 to M2 macrophages, suggested by the ratio of gene expression of iNOS (M1 marker) to Arg-1 (M2 marker) in cultured monocytes obtained from the femur and tibia bone marrow of rats stimulated with LPS and IFN-gamma. The data demonstrated that dipyrone at high doses modulates the inflammatory response by decreasing the release of IL-1ß and TNF-a and increasing the release of IL-10 at the inflammatory site. Peritoneal treatment with dipyrone reduced the migration of total leukocytes, particularly neutrophils, without altering lymphocyte migration. However, it increased monocyte migration. Despite the increase in monocytes, the incubation of dipyrone (1 µM) for 2 hours in cultures of monocytes stimulated toward an M1 profile (LPS + IFN-gamma) increased Arg-1 expression relative to iNOS expression, suggesting polarization from the M1 to the M2 profile. The findings of this study suggest that higher doses of dipyrone than those required for analgesia modulate the inflammatory process by promoting the polarization of M1 macrophages to M2 macrophages, an effect likely to favor tissue regenerationAbertoMestradoFisiologiaMestra em Biologia Molecular e MorfofuncionalCAPES001[s.n.]Parada, Carlos Amílcar, 1960-Aquino, Iara Gonçalves deTeixeira, Lucas NovaesUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Molecular e MorfofuncionalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFagundes, Cecília Costa, 1996-20242024-11-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (72 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/26993FAGUNDES, Cecília Costa. Investigação dos mecanismos moleculares associados à ação imunomodulatória da dipirona na inflamação. 2024. 1 recurso online (72 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/26993. Acesso em: 17 mai. 2025.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1436221Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1436221Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2025-04-28T17:28:50Zoai::1436221Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2025-04-28T17:28:50Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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