Reposicionamento in silico de fármacos para doenças negligenciadas com ênfase no metabolismo energético de Leishmania spp e apicoplasto de Plasmodium falciparum

• Main Author: Silva, Lourival de Almeida
• Publication Date: 2015
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Repositório Institucional da UFG
• dARK ID: ark:/38995/001300000pwpq
• Download full: http://repositorio.bc.ufg.br/tede/handle/tede/4531
• topic: Reposicionamento de fármacos; Metabolismo energético; Leishmania spp; Apicoplasto; Plasmodium falciparum; Drug Repositioning; Energy metabolismo; Leishmania spp; Apicoplast; Plasmodium falciparum; CIENCIAS DA SAUDE

As leishmanioses são parasitoses negligenciadas responsáveis por prejuízos físicos, econômicos e sociais. A malária, embora não seja classificada como negligenciada, é responsável por altos índices de morbidade e mortalidade, principalmente nos países africanos. Ao longo dos anos, o tratamento dos infectados tem sido a forma mais eficaz de controle dessas endemias. Entretanto, os efeitos tóxicos, o alto custo dos fármacos e a resistência dos parasitos têm sido os maiores desafios enfrentados pela terapêutica das leishmanioses e da malária. Sendo assim, é urgente a necessidade de desenvolver novos fármacos que minimizem esses transtornos e contribuam para erradicação dessas parasitoses. Diante disso, laboratórios acadêmicos, governos e organizações não governamentais têm apoiado projetos voltados para o reposicionamento de fármacos aprovados com vistas a reduzir custos e tempo de produção de novos antiparasitários. No presente trabalho, utilizamos a bioinformática para identificar, buscar e analisar alvos moleculares do metabolismo energético de Leishmania spp e do apicoplasto de P. falciparum, visando o reposicionamento in silico de fármacos. Utilizando a base de dados TDR Targets, identificamos 94 genes e 93 alvos do metabolismo energético de Leishmania. Em seguida, utilizando a sequência peptídica de cada alvo, interrogamos as bases de dados Drug Bank e TTD na busca de fármacos. Nossa busca resultou em 44 alvos positivos, dos quais 11 interagiam com 15 fármacos aprovados para uso em humanos. Utilizamos estratégia semelhante para identificar fármacos antimaláricos que atuassem especificamente contra o metabolismo do apicoplasto. A base de dados GeneDB do genoma de P. falciparum foi usada para compilar uma lista de cerca de 600 proteínas com peptídeos sinais do apicoplasto. Cada uma dessas proteínas foi tratada como potencial alvo de fármaco e sua sequência prevista foi usada para interrogar três diferentes bases de dados de acesso livre (TT DB, DrugBank e STITCH ) Identificamos fármacos com potencial de interagir com 47 peptídeos supostamente envolvidos na biologia do apicoplasto do P. falciparum. Quinze desses alvos hipotéticos são previstos interagir com fármacos já aprovados para uso clínico, mas que nunca foram avaliados contra os parasitos da malária. Os nossos resultados sugerem que os fármacos aqui identificados apresentam potencial para tratamentos das leishmanioses e da malária, mas que necessitam de validação experimental para confirmar sua eficácia.