An??lise do efeito estrutural de varia????es de nucleot??deos ??nicos, causadores de resist??ncia a glicocorticoides, presentes no gene codificador da prote??na receptora de glicocorticoides (NR3C1).

• Main Author: Monteiro, Laura Lisieux dos Santos
• Publication Date: 2019
• Format: Master thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UCB
• Download full: https://bdtd.ucb.br:8443/jspui/handle/tede/2559
• topic: Din??mica molecular; Receptor de glicocorticoides; Resist??ncia a glicocorticoides; Glucocorticoid resistence; Glucocorticoid receptor; Molecular dynamics; Docking molecular; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS

A resist??ncia a glicocorticoides ?? uma condi????o heredit??ria ou espor??dica que pode afetar todo o corpo ou apenas certos tecidos. A resist??ncia do eixo hipot??lamohip??fise- adrenal ao horm??nio cortisol ?? a principal caracter??stica dessa patologia. A condi????o heredit??ria poderia emergir da ocorr??ncia de varia????es em um ??nico nucleot??deo, o que poderia prejudicar a funcionalidade do receptor de glicocorticoide (RG). Foram realizadas an??lises computacionais para oito variantes (I559N, V571A, D641V, G679S, F737L, I747M, L753F e L773P), com o objetivo de compreender n??o se, mas como causam resist??ncia a glicocorticoides. Os resultados mostraram que todas as muta????es reduzem a estabilidade das estruturas mutantes do RG observadas pelo backbone do RMSD, an??lises termodin??mica in silico, bem como a energia de afinidade de liga????o avaliada pelo docking molecular e o n??mero de liga????es de hidrog??nio. Por meio da an??lise de din??mica essencial, tamb??m observamos mudan??as no movimento da estrutura do receptor em rela????o ao wildtype, al??m de mudan??as significativas nas al??as da estrutura evidenciadas pela fun????o TM-Score. Em conclus??o, as muta????es analisadas comprometem par??metros importantes do mecanismo de a????o da RG, especialmente a liga????o do cortisol, a transloca????o do complexo receptor-horm??nio para o n??cleo e sua intera????o com o coativador GRIP1, caracterizando o fen??tipo de resist??ncia a glicocorticoides.