Contribuição para a caracterização "in vivo" de receptores serotoninérgicos e neuropeptidérgicos e do sistema do óxido nítrico em vasos peripapilares retinianos do coelho: importância nas alterações vasculares da doença isquémica
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| Source: | Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) |
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Summary: | Tese de doutoramento em Ciências da Saúde (Medicina-Ciências Fisiológicas-Farmacologia) apresentada à Fac. de Medicina da Univ. de Coimbra |
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Contribuição para a caracterização "in vivo" de receptores serotoninérgicos e neuropeptidérgicos e do sistema do óxido nítrico em vasos peripapilares retinianos do coelho: importância nas alterações vasculares da doença isquémicaVasos retinianosTese de doutoramento em Ciências da Saúde (Medicina-Ciências Fisiológicas-Farmacologia) apresentada à Fac. de Medicina da Univ. de CoimbraO conhecimento farmacológico das substâncias relacionadas com o sistema serotoninérgico e neuropeptidérgico é presentemente bastante vasto, embora ainda controverso (Osborne, ARVO, 2008). Concretamente, em relação à serotonina (5-HT), conhecemos bem a sua origem bem como a sua distribuição no organismo humano, assim como a sua degradação enzimática e as suas acções farmacológicas mesmo em situações de patologia. No entanto, novos conceitos se vão abrindo quanto ao seu papel fisiológico, nomeadamente a nível vascular cerebral e retiniano. A existência de uma barreira hemato-retiniana (BHR) interna e externa pressupõe uma regulação do fluxo sanguíneo e por consequência do aporte nutricional para a retina, que é autoregulado nos vasos retinianos. A implicação secundária deste dado é a da alteração dos mecanismos fisiológicos do endotélio vascular que constitui a BHR-interna, em situações normais ou patológicas (como na pré-retinopatia diabética ou o glaucoma, por exemplo). É de extrema importância compreender quais as substâncias envolvidas nestes mecanismos, quer em situações normais quer patológicas, e de que forma elas poderão influenciar os resultados espectantes.Neste contexto decidiu-se estudar os sistemas serotoninérgico e neuropeptidérgico in vivo no coelho albino da raça Nova Zelândia, e marteríolas retinianas justa-papilares, através da quantificação da reactividade vascular avaliada pela variação de diâmetros vasculares(captada por angiografia digitalizada e por vídeo) e de fluxos arteriolares (através do sistema doppler), em coelhos normais e diabéticos. Os resultados permitiram concluir da existência de receptores 5-HT1B/1D e 5-HT2 a este nível, responsáveis por fenómenos de vasoconstrição arteriolar retiniano com diminuição de fluxos sanguíneos, assim como receptores NK1, NK2 e do CGRP (classificação da NC-IUPHAR -UniãoInternacional de Farmacologia- de 2008) com expressividade vasodilatadora e consequentemente aumento dos fluxos arteriolaresretinianos. Permitiram ainda sugerir a existência de inervação sensitiva a nível das arteríolas retinianas do coelho, com implicação provável na resposta neurogénica e inflamatória a este nível, além da falta de expressividade vascular dos receptores citados perante um endotélio retiniano disfuncional quer em coelhos diabetizados pela aloxana quer em coelhos com hipertensão ocular.Conclui-se ainda, da possível importância de alguns mediadores do óxido nítrico (NO) como agentes na expressividade dos receptores descobertos em patologias como o glaucoma e a diabetes. Para o tratamento sintomático de algumas doenças oculares de origem vascular, um doador de NO ao ser administrado por uma determinada via, aumentaria quantidades pequenas de NO que activariam a guanilciclase na produção de GMPc, baixando o processador de entrada/saída do humor aquoso, aumentando o fluxo ocular do sangue, relaxando o músculo ciliar, etc. (Chiou, 2001). De acordo com os resultados obtidos, a terapêutica antiglaucomatosa, por exemplo, visaria a associação de um dador de óxido nítrico (que promove a diminuição do processador de entrada/saída de humor aquoso) com um inibidor da iNOS que impede efeitos nocivos do excesso de NO na neurodegenerescência retiniana.The characterization of retinal vessel receptors as well as their specificfunction is not completely clarified. The serotonergic system is one of thesystems that are not completely characterized on retinal vessels. Controversy still also exists for the neuropeptidergic system which is not completely characterized on retinal vessels of some mammalian species.This work studied in vivo the retinal serotonergic, neuropeptidergic and NOmodifier systems by studying the vascular response (vasodilation and/ or vasoconstriction) of New Zealand White (NZW) rabbit retinal vessels.Data was obtained by direct measure of vascular diameters (retinalarterioles at 2 discs of ONH) using digital angiography after intravitreousperivascular microinjection of drugs into the eye ball (n≥6 for eachexperience), as well as measurements of arteriolar blood flows with a CDIdevice. Quantification is expressed in percentage relaxation (increase) orcontraction of basal vascular diameter (%).After the intravitreal microinjection of 10 nmol serotonin (5-HT), an initial slight vasodilator effect was observed, followed by a dose-dependent arteriolar constriction; the maximal contractile effect was obtained with 10nmol 5-HT (the maximal vascular diameter reduction (Emax±SEM) was29.4±1.5% at the arteriolar level. Sumatriptan, a 5-HT1B/1D receptoragonist, when given by intravitreal injection (10 nmol) had the most potent vasoconstrictor effect at the arteriolar (Emax±SEM =44.8±1.0%) level with a strong decrease of blood flow. No significant effect was verified when thesame doses of sumatriptan were administered intravenously. The contractile effect induced by 5-HT or sumatriptan was reversed by the intravitreal injection of all serotonergic antagonists. -Methyl-5HT (10nmol), a 5-HT1 receptor agonist, also caused vasoconstriction, an effect antagonized by 10 nmol of ketanserin. 8-OH-DPAT, a 5-HT1A receptoragonist, did not show a significant effect and neither did 2-Methyl-5HT (5-HT3 agonist) and cisapride (5-HT4 agonist). Rabbits diabetized withalloxane showed no response to 5-HT modifiers and neuropeptides. Our results also suggest the presence of 5-HT2 and 5-HT1B/1Dreceptors on the arteriolar retinal circulation of the rabbit. They also suggest that sumatriptan probably does not cross the blood-retinal barrier (endothelium of retinal vessels) and that there is no specific response to 5-HT agonists on alloxan-induced diabetic rabbits. The characterization of retinal vessel responses to specific compounds such as calcitonin gene-related peptide (CGRP) and relatedtachykinins as well as their specific function at this level has not been yetunequivocally identified. This work also aimed to study in vivo theresponse to Substance P (SP), Neurokinin-A (NKA), Neurokinin-B (NKB), Senktide, Capsaicin (CAPS) and CGRP. Microinjection of Substance P(NK1 receptor agonist) induced a dose-dependent arteriolar dilating effect,being Emax obtained with 1 nmol (the maximal vascular diameter enlargement (means SEM) was 21.32.3% at the arteriolar level). After1 perivascular preinjection of 1 nmol L-668,169, a NK1 antagonist, the vascular diameter enlargement was 15.2+3.2% at the arteriolar level. Asfor CGRP, doses up to 10 nmol induced a marked vasodilation (means±SEM: 41.1±0.4% at the arteriolar level). The same type of response wasobtained with 10 nmol of NKA (NK2 receptor agonist) which induced themost potent effect of all neuropeptides used (meansSEM: 53.32.5% for arterioles). After perivascular preinjection of the NK2 antagonist L-654,877 (10 nmol) the vascular diameter enlargement was 37.00.7% at the arteriolar level.Capsaicin, a vanilloid agonist responsible for the release of neuropeptides from peripheral endings of afferent neurons, showed a marked vasodilating effect (meansSEM: 43.02.9%) with an increase ofarteriolar blood flow. After perivascular microinjection of NK3 agonists(senktide and NKB) a less prominent vasodilating effect was observed(meansSEM: 6.80.7%; 14.31.2%, respectively).These results suggest the presence of neuropeptide receptors (NK1,NK2 and CGRP receptors) on the ONH of the retina vascular wall of the rabbit, probably contributing to the vasomotor auto regulation and neurogenic inflammation at this level. They also suggest the existence of endothelial dysfunction on diabetic retinal vessels, characterized by animpaired response to all tested neuropeptides.A possible approach to neuroprotection and reduction of IOP maybe accomplished by NO modulators which were also characterized in the studies (iNOs), especially in our experimental glaucoma model. A correlation between these three group of modulators (serotoninergic, neuropeptidergic and NO) may be possible to establish and be useful for knew therapeutic challenging approaches to the isquemic ocular diseases.2010-02-22doctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttps://hdl.handle.net/10316/12573https://hdl.handle.net/10316/12573porGaspar, António Manuel Nunes - Contribuição para a caracterização "in vivo" de receptores serotoninérgicos e neuropeptidérgicos e do sistema do óxido nítrico em vasos peripapilares retinianos do coelho: importância nas alterações vasculares da doença isquémica. Coimbra, 2010Gaspar, António Manuel Nunesinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2020-05-25T03:42:59Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/12573Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T04:55:33.192552Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse |
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