Application of cold atmospheric plasma in triple-negative breast cancer cell lines and its effects on key cellular signalling pathways

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Main Author: Rodrigues, Ana Francisca Pires Cardoso
Publication Date: 2024
Format: Master thesis
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: https://hdl.handle.net/10316/117464
Summary: Dissertação de Mestrado em Investigação Biomédica apresentada à Faculdade de Medicina
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spelling Application of cold atmospheric plasma in triple-negative breast cancer cell lines and its effects on key cellular signalling pathwaysAplicação de plasma frio atmosférico em linhas celulares de cancro da mama triplo negativo e os seus efeitos nas principais vias de sinalização celularTriple-negative breast cancerCold atmospheric plasmaCancer hallmarksCell proliferationCell senescenceCancro da mama triplo negativoPlasma frio atmosféricoHallmarks do cancroProliferação celularSenescência celularDissertação de Mestrado em Investigação Biomédica apresentada à Faculdade de MedicinaBreast cancer is the second most common type of cancer worldwide, and it is one of those with a high mortality rate. It can be molecularly classified based on the expression of various biomarkers into subtypes such as luminal A and B, HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) and triple-negative. Although triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for the lowest percentage of breast cancer cases, it has the poorest prognosis. Current therapies for TNBC, primarily involve surgery, chemotherapy and radiotherapy with target therapies, for some cases. However, these treatments are often limited and associated with significant side effects and resistance. Recent studies have focused on exploring innovative therapeutic strategies that target the molecular characteristics of TNBC to develop more personalised treatment strategies. One emerging option is the application of cold atmospheric plasma (CAP) for tumour treatment. Plasma is the fourth state of matter and exerts its action through ultraviolet radiation production, electromagnetic fields and reactive species. Recent studies have highlighted the promising potential of CAP in biomedical fields, particularly, cancer therapy, due to its possible selectivity for tumour cells and its ability to reduce their proliferation and viability. The main objective of this dissertation was to evaluate the therapeutic effects of CAP on two breast cancer cell lines (HCC1806 and HCC1395) representative of triple-negative with distinct molecular characteristics. Various studies were conducted to assess the effects of CAP on the cancer hallmarks, mainly in the signalling pathways related to cell migration, invasion, adhesion, proliferation, autophagy, senescence and epigenetic alterations. CAP treatment affected cell migration and invasion capacity significantly reducing it in both cell lines. Additionally, it influenced cell adhesion properties, particularly through the expression of the E-cadherin protein, however having induced opposite effects in the two cell lines. CAP exposure led to increased E-cadherin expression in the HCC1395 cell line, whereas it resulted in a decrease in E-cadherin expression in the HCC1806 cell line. CAP also demonstrated an ability to alter epigenetic reprogrammming and affect genome stability by promoting DNA methylation in LINE-1 sequences. The treatment also downregulated proliferative and survival signalling pathways, specifically by reducing PI3K and AKT protein expression, leading to decreased cell proliferation and survival. Furthermore, CAP exposure affected Beclin-1 expression, suggesting a possible modulation of the autophagic process and induced controlled senescence in both cell lines. This work highlights the promising potential of CAP as a treatment for breast cancer, particularly for TNBC. It also elucidates possible mechanisms of action of CAP on signalling pathways studied. The results open the door to future studies exploring the potential of CAP in cancer treatment, to advance toward clinical applications.O cancro da mama é o segundo tipo de cancro mais comum a nível mundial, sendo um dos que apresenta uma elevada taxa de mortalidade. Pode ser classificado molecularmente tendo por base a expressão de vários biomarcadores em subtipos como luminal A e B, HER 2 ( do inglês human epidermal growth factor receptor 2) positivo e triplo negativo. Embora o cancro da mama triplo negativo represente a menor percentagem dos casos de cancro da mama é o que apresenta o pior prognóstico. As terapias atuais envolvem principalmente a cirurgia, quimioterapia e radioterapia com terapias direcionadas disponíveis para alguns casos. No entanto, estes tratamentos são frequentemente limitados, estão associados à presença de efeitos secundários e resistência. Estudos recentes têm sido direcionados para a exploração de estratégias terapêuticas inovadoras que visam as características moleculares do cancro da mama triplo negativo, com o objetivo de desenvolver estratégias de tratamentos mais personalizados. Uma opção emergente é a aplicação de plasma frio atmosférico (PFA) no tratamento de tumores. O plasma é o quarto estado da matéria e exerce a sua função através da produção de radiação ultravioleta, campos eletromagnéticos e pela produção de espécies reativas. Estudos recentes destacaram o potencial promissor do PFA em áreas biomédicas, especialmente na terapia do cancro, devido à sua possível seletividade para as células tumorais e à sua capacidade de reduzir a proliferação e viabilidade. O principal objetivo desta dissertação foi avaliar os efeitos terapêuticos do PFA em duas linhas celulares de cancro da mama (HCC1806 e HCC1395), representativas do cancro da mama triplo negativo com características moleculares distintas. Foram realizados vários estudos in vitro para esclarecer os efeitos do PFA nos hallmarks do cancro, nomeadamente nas vias de sinalização relacionadas com a migração, invasão, adesão, proliferação, autofagia, senescência e alterações epigenéticas. O tratamento com PFA mostrou afetar a capacidade de migração e invasão das células promovendo a sua diminuição em ambas as linhas celulares. Adicionalmente, o PFA influenciou as propriedades de adesão celular, particularmente, através da expressão da proteína E-caderina, induzindo, contudo, efeitos opostos nas duas linhas celulares. Enquanto na linha celular HCC1395 a exposição ao PFA provocou um aumento na expressão da E-caderina, na linha HCC1806 houve uma redução na sua expressão. O PFA também demonstrou capacidade de alterar a reprogramação epigenética bem como a estabilidade do genoma, promovendo a metilação do DNA em sequências LINE-1. O tratamento também provocou uma redução nas vias de sinalização proliferativas e de sobrevivência, especificamente ao reduzir a expressão das proteínas PI3K e AKT, o que levou à diminuição da proliferação e sobrevivência celular. Além disso, a exposição ao PFA afetou a expressão da Beclina-1, sugerindo uma possível modulação do processo autofágico e induziu senescência de forma controlada. Este trabalho destaca o potencial promissor do PFA como tratamento para o cancro da mama, em particular para o cancro da mama triplo negativo. Para além disso, elucida possíveis mecanismos de ação do PFA nas vias de sinalização estudadas. Os resultados abrem portas para futuros estudos que explorem o potencial do PFA no tratamento do cancro, com vista a uma aplicação clínica.FCTFCTFCTFCT2024-10-232030-10-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/117464https://hdl.handle.net/10316/117464TID:203769457engRodrigues, Ana Francisca Pires Cardosoinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:34:13Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117464Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:11:24.411003Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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