Investigating striatal functions of FOXp1 in motor-sequence learning, automatisation of behaviour and social interaction

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gomes, Sandra Filipa Ferreira
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/31718
Resumo: Tese de mestrado em Biologia Molecular e Genética, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017
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spelling Investigating striatal functions of FOXp1 in motor-sequence learning, automatisation of behaviour and social interactionDesordens do desenvolvimento neuronalDesordens do espetro do autismoGene Foxp1EstriadoTeses de mestrado - 2017Domínio/Área Científica::Ciências Naturais::Ciências BiológicasTese de mestrado em Biologia Molecular e Genética, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2017As desordens do desenvolvimento neuronal são condições da função cerebral que podem afetar as emoções, a capacidade de aprendizagem, a memória e o próprio controlo do sistema nervoso. Os gânglios basais constituem o grupo de núcleos subcorticais primariamente responsáveis pelo controlo motor, pela aprendizagem motora, por executar funções e comportamentos e ainda pelas emoções. Disrupções nesta região do cérebro conduzem a várias desordens no movimento e na actividade neuronal. As desordens do espectro do autismo, um dos exemplos mais comuns de doenças do desenvolvimento neuronal, exibem fenotipicamente uma função intelectual, motora e comportamental alterada. A sua prevalência global tem aumentado substancialmente (estima-se que 10 em cada 1000 indivíduos sejam afetados mundialmente), o que tem enfatizado a urgência do estudo deste problema de saúde global. Em Portugal, embora inferior à mundial, a prevalência global da doença é de 0,92 em cada 1000 crianças em idade escolar. Algumas diferenças regionais são encontradas nos Açores, onde a prevalência é de 1,56 em cada 1000 crianças em idade escolar. O estudo destas doenças emergentes é relevante não só ao nível de um possível diagnóstico cada vez mais precoce como ao nível do desenvolvimento de novos tratamentos, mais dirigidos e personalizados, que permitam aumentar a qualidade de vida dos doentes e a diminuição do custo destas patologias, tanto para a família como para a sociedade. As doenças do espetro do autismo têm uma forte componente genética, com múltiplos genes envolvidos. Embora alguns casos raros de um único gene envolvido estejam já descritos, a hipótese da interação de diferentes proteínas parece ser a melhor aceite. Mutações no fator de transcrição da família de proteínas de ligação ao DNA, também conhecidas por proteínas forkhead box, bem como alterações nos padrões de expressão do gene Foxp1, têm sido associadas às doenças do espetro do autismo, nomeadamente na regulação da excitabilidade dos neurónios espinhosos médios, a défices na vocalização ultrassónica e a outras patologias que afetam a capacidade intelectual. Todas as funções que as proteínas desempenham no cérebro continuam ainda por desvendar. Sabe-se, no entanto, que esta família de proteínas está associada a vários processos cruciais no desenvolvimento e diferenciação (fatores de transcrição Foxp1, Foxp2 e Foxp4), bem como a processos envolvidos no sistema imunitário (fator de transcrição Foxp3). A proteína FOXP1 é altamente expressa em três regiões do cérebro humano e de roedores: córtex, hipocampo e estriado. O gene Foxp1 é regulado pelo gene Foxp2, também membro da subfamília de proteínas forkhead box e associado a défices cognitivos na linguagem e no discurso. É conhecida a interação entre os dois genes em processos biológicos e o seu fenótipo comum, evidenciado essencialmente ao nível de défices na expressão da linguagem. Ambos são expressos a partir do dia embrionário 12,5, permanecendo durante a fase adulta. Para compreender as funções do gene Foxp1 no estriado, uma região dos gânglios basais que está implicada na aprendizagem da sequência motora e na automatização do movimento (zona dorsal do estriado) e no comportamento social (zona ventral do estriado), foi realizada uma abordagem de supressão do gene especificamente no estriado. Foram realizadas abordagens de imunohistoquímica e western blot para visualização da expressão das proteínas ao nível celular e para a sua quantificação proteica, respetivamente. A linha de ratinho criada foi submetida a diferentes tarefas comportamentais, permitindo observar as microestruturas envolvidas no comportamento animal in vivo, tanto ao nível do movimento como do processo de socialização. A abordagem histológica confirmou a criação de um modelo de ratinho com diminuição da expressão do gene Foxp1 no estriado, que é viável e revela um normal desenvolvimento. A avaliação da coordenação motora, do balanço e a avaliação da capacidade de aprendizagem da sequência motora mostraram que não existe défice ao nível da função motora quando a expressão do gene é reduzida. A linha de ratinho criada também revelou uma capacidade de aprendizagem e performance da sequência motora normal. O comportamento social foi estudado, tanto ao nível do processo de socialização como ao nível da preferência pela novidade social após um primeiro contacto com um indivíduo conhecido. O modelo animal não evidenciou diferenças significativas nestas abordagens. Apesar da deleção na região dorsal do estriado ter sido quase completa, o que fortalece os resultados obtidos no que concerne à função motora, a deleção foi apenas substancial na região ventral do estriado, o que não permite concluir com este modelo acerca da relação da perda de função da proteína e o comportamento social. De modo a avaliar uma possível interação entre os genes Foxp1 e Foxp2, uma nova linha transgénica de ratinho foi criada, na qual foi introduzida uma disrupção global de ambos os fatores de transcrição. Este novo modelo revelou interessantes défices ao nível da função motora, apesar do seu desenvolvimento ser normal até aos 21 dias de idade. Apesar destes resultados serem consistentes com uma possível cooperação funcional de Foxp1 e Foxp2 na aprendizagem da capacidade motora, não é possível eliminar a hipótese deste procedimento poder estar a ser influenciado por duas vias que independentemente contribuem para o processo. A abordagem com o modelo biológico na qual o gene Foxp1 está especificamente suprimido no estriado permitiu observar características interessantes mas estudos futuros poderão ser conduzidos com outros modelos e com a utilização de diferentes tarefas comportamentais como, por exemplo, a utilização da nova linha de ratinho com a disrupção global de Foxp1 e Foxp2 em tarefas de comportamento mais específicas para o processo de interação de diferentes entidades sociais, ou mesmo a supressão localizada do gene Foxp1 em regiões específicas do estriado de ratinhos adultos, com recurso a técnicas de injeção viral.Neurodevelopmental disorders are conditions of the brain function that may affect emotions, learning capabilities, memory and the control of the nervous system. Autism spectrum disorders are included in this growth impairments group. Their global prevalence has increased substantially (it is estimated that around 10 in 1000 people are now affected worldwide) and this has made it an urgent health issue to be studied. Autism spectrum disorders have a strong genetic component, with multiple genes usually contributing. However, in a minority of cases, disruptions of a single gene can result in disease. The forkhead box P subfamily is involved in many developmental and differentiation processes in the lung, heart, gut and central nervous system (transcription factor Forkhead box P1, P2 and P4), and are also involved in the immune system (transcription factor Forkhead box P3). Disruptions of the transcription factor Forkhead box P1 have been linked with autism spectrum disorders and intellectual disability. The protein FOXP1 is highly expressed in the cortex, hippocampus, thalamus and striatum of the human and mouse brain. Interestingly, the forkhead box P subfamily of proteins must homoand heterodimerise to perform their transcriptional function. FOXP1 and FOXP2, also a member of the forkhead box family linked to deficits in language and speech, are both expressed in the striatum where they may function cooperatively. They have been show to interact in vivo and human mutations in both genes have a common phenotype: expressive language impairment. To understand the functions of Foxp1 in the striatum, a region of the basal ganglia implicated in motor-skill learning and automatization of movement (dorsal striatum) and social behavior (ventral striatum), a mouse line with striatal-specific Foxp1 disruption was generated and combined with behavioral tasks to examine animals’ behavior. Immunohistochemistry and western blot techniques were performed to examine Foxp1 expression in the neuronal cells of mutant animals and quantify protein levels. Histological approaches confirmed the generation of a striatal-specific Foxp1 knockdown mouse model, which is viable and shows normal body weight development. An overall assessment of motor coordination, balance and evaluation of motor-skill learning were studied and no gross motor impairment was observed. Striatal-specific Foxp1 knockdown mice also learn and perform sequences of lever-presses normally. The sociability and preference for novelty were tested and seemed normal. Although the deletion in dorsal striatum was almost complete, which strengthens the motor function data, significant amount of Foxp1 protein remained in ventral striatum, which did not allow conclusions about the relation between Foxp1 loss and social behavior. To evaluate a possible relation between Foxp1 and Foxp2 genes, a new mouse line with global disruption of Foxp1 and Foxp2 was created and showed pronounced motor-skill learning deficits, although their body weight development was normal until day 21. Although these data are consistent with a cooperative role for Foxp1 and Foxp2 in motor-skill learning, at this stage it is not possible dismiss the possibility that we are affecting two pathways that independently contribute to motor-skill learning. The striatal-specific Foxp1 knockdown line allows to observe some interesting characteristics but future studies can be conducted with different tasks and mouse models, for example, using the new mouse line with global disruption of Foxp1 and Foxp2 to investigate social deficits or even deleting the Foxp1 gene in adulthood with viral injections in the nucleus accumbens to investigate social behaviour.French, CatherineGomes, Rui Artur Paiva Loureiro,1958-Repositório da Universidade de LisboaGomes, Sandra Filipa Ferreira2018-02-15T14:42:46Z201720172017-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/31718TID:201865025enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T13:49:39Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/31718Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T02:55:20.646537Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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