Protective role of ACEA in a kainic acid-induced model of epilepsy:

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Main Author: Fonseca, Sara Bettencourt Melo
Publication Date: 2022
Format: Master thesis
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: http://hdl.handle.net/10451/58079
Summary: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Protective role of ACEA in a kainic acid-induced model of epilepsy:synthetic cannabinoids as novel therapies for drug-resistant epilepsyCannabinoidsACEAKainic AcidDrug-resistant epilepsyMestrado integrado - 2022Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A epilepsia é uma patologia que afeta milhões de pessoas a nível mundial e que se caracteriza fisiologicamente pelo desequilíbrio entre a inibição e a excitação neuronal, tendo como resultado convulsões. O tratamento farmacológico é insuficiente, uma vez que cerca de 30% dos epiléticos são resistentes à terapêutica. Assim sendo, torna-se imperativa a descoberta de novas possibilidades terapêuticas. A associação terapêutica consiste na primeira linha de tratamento na epilepsia refratária à terapêutica, como acontece nos casos de encefalopatias epiléticas graves, como é o caso das Síndromes de Lennox-Gastaut (LGS) e de Dravet (DS). Ainda assim, existem outras formas severas de epilepsia até ao momento sem opções terapêuticas eficazes. Após aprovação pela EMA do canabidiol como uma terapêutica adjuvante ao clobazam, uma benzodiazepina, para a LGS e a DS, o potencial efeito protetor de outros canabinóides tornou-se objeto de interesse por parte da comunidade científica. Enquanto o papel do sistema endocanabinóide na epilepsia ainda não está completamente esclarecido, evidências recentes apontam para a possibilidade do seu envolvimento na epileptogénese. Assim, levanta-se a possibilidade de os canabinóides exercerem um efeito protetor, em monoterapia ou em associação com outros fármacos antiepiléticos. O objetivo deste trabalho foi conduzir uma avaliação ex vivo da relação entre o Araquidonoil-2’-cloroetilamida (ACEA), um potente agonista sintético com alta afinidade para os recetores canabinóides tipo 1 (CB1), e o potencial cerebral excitatório (EPSC) no modelo animal de epilepsia induzida com kainato (KA). Para tal, utilizaram-se fatias do hipocampo do cérebro de murganho C57BL/6J, expostas a 150 nM de KA, na presença ou ausência de ACEA (5 mM). A atividade cerebral foi registada usando gravações patch-clamp da atividade elétrica das células da região CA1 do hipocampo. A frequência e amplitude médias do EPSC foram avaliadas após a adição de apenas KA e de KA com ACEA. Foi observada uma diminuição da frequência na presença de ACEA, quando comparada com o grupo tratado apenas com KA. No entanto, na amplitude média não se verificaram mudanças na presença de nenhum dos compostos. Os resultados obtidos permitiram uma avaliação preliminar ex vivo de canabinóides sintéticos num modelo experimental de epilepsia e apontam para um possível efeito protetor do ACEA na epilepsia refratária.Epilepsy is a condition that affects millions of people worldwide and is physiologically characterized by a sustained imbalance between neuronal inhibitory and excitatory signals, resulting in seizures. Pharmacological treatment is still unsatisfactory, as around 30% of epileptics are refractory to therapy, making the discovery of novel therapies an urgent need. Polytherapy has been the first line of treatment in drug-resistant epilepsy (DRE), in particular for severe childhood epileptic encephalopathies such as Lennox-Gastaut (LGS) and Dravet (DS) syndromes. However, there are still severe cases who lack effective therapeutic options. Following EMA’s approval of cannabidiol as an adjunctive therapy with clobazam, a benzodiazepine, for LGS and DS, the potential protective role of other cannabinoids has been object of interest. While the role of the endocannabinoid system in epileptogenesis remains uncertain, recent evidence has pointed towards a possible role in epileptogenesis, and therefore, of the protective effects of cannabinoids, either alone or in combination with other anti-epileptic drugs (AEDs). The aim of this work was to conduct an ex vivo evaluation of the relationship between Arachidonyl-2’-chloroethylamide (ACEA), a synthetic potent agonist with high selectivity for cannabinoid type-1 (CB1) receptors, and hippocampal excitatory postsynaptic currents (EPSC) in a mouse model of epilepsy induced with kainic acid (KA). For that, we performed studies on brain hippocampal slices of male C57BL/6J mice exposed to 150 nM KA, in the presence or absence of ACEA (5 mM). Brain activity was registered using patch-clamp recording of CA1-region hippocampal cells. Frequency and Average amplitude of EPSC were evaluated after adding KA alone and of KA with ACEA. A decrease in frequency was observed in the presence of ACEA when compared to the KA control group, although the average amplitude did not change in the presence of both compounds. The obtained results enabled an ex vivo evaluation of synthetic cannabinoids in an experimental model of epilepsy and point towards a plausible protective effect of ACEA in DRE.Vrije Universiteit Brussel.Sahu, SurajitBotelho, Ana Rita Mendonça VazRepositório da Universidade de LisboaFonseca, Sara Bettencourt Melo2023-06-07T14:41:56Z2022-11-212022-11-062022-11-21T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/58079TID:203152255enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T14:57:49Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/58079Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:30:22.550785Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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