Machine learning algorithms and organs-on-chips as new technologies for the modeling of human cardiac toxicity and disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pereira, José Diogo Teles da Silva
Data de Publicação: 2022
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/1822/78994
Resumo: Tese de doutoramento em Medicina
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spelling Machine learning algorithms and organs-on-chips as new technologies for the modeling of human cardiac toxicity and diseaseAlgoritmos de machine learning e organs-on-chips como novas tecnologias para recapitular cardiotoxicidade e doenças cardíacasAprendizagem de máquinaCardiomiócitosEngenharia de tecidosÓrgãos-em-chipsCardiomyocytesMachine learningOrgans-on-chipsTissue engineeringEngenharia e Tecnologia::Engenharia MédicaTese de doutoramento em MedicinaCardiomiócitos diferenciados de células estaminais pluripotentes induzidas são uma ferramenta única na recapitulação de doenças cardiovasculares humanas e no estudo de perfis farmacológicos de novas drogas. Aqui apresentamos três projetos que incorporam tecnologias emergentes com estes cardiomiócitos para demonstrar meios seguros e eficazes no diagnóstico de doenças cardíacas e no estudo de drogas. No primeiro estudo, nós validamos a utilização de perfis de contração obtidos a partir de um teste sem contacto ou rótulos para classificar de forma confiável cardiomiócitos saudáveis e doentes. Vários algoritmos de aprendizagem de máquina (machine learning) supervisionada classificaram devidamente células cardíacas utilizando parâmetros de contração obtidos a partir de vídeos de campo claro de 20 segundos. Nós demonstramos que cardiomiócitos podem ser devidamente classificados com base em perfis de contração obtidos de modo não-invasivo, e que algoritmos de machine learning podem ser utilizados como uma ferramenta de triagem em estudos de contração cardíaca de um modo automático, de alta complexidade, e de alto rendimento. No segundo estudo, nós otimizamos birreatores para a formação e maturação de tecidos cardíacos, e desenvolvemos um sistema de órgãos-em-chips (organs-on-chips) em polissulfona para avaliar a eficácia e segurança de linsitinib, uma droga anticancerígena. Tecidos cardíacos e de tumor ósseo cultivados em isolamento replicaram outros modelos pré-clínicos que mostraram linsitinib como uma droga eficaz, mas causando cardiotoxicidade severa. Quando ambos os tecidos foram cultivados de modo integrado, eles replicaram os resultados de um estudo clínico, que confirmaram que linsitinib é uma droga ineficaz e que causa cardiotoxicidade moderada. Nós demonstramos que o nosso organs-on-chips consegue predizer resultados clínicos. No terceiro estudo, o organs-on-chips foi utilizado para modelar a farmacocinética (PK) e a farmacodinâmina (PD) de doxorubicin, uma droga anticancerígena. Nós desenvolvemos um modelo in silico do chip para simular a distribuição e metabolismo da droga. Este modelo computacional previu a PK da doxorubicin no chip e observamos também correlações significativas entre o perfil de PD no chip e dados previamente reportados. Nós demonstramos a capacidade de organs-on-chips em modelar perfis farmacológicos de drogas. A integração de metodologias experimentais com tecnologias emergentes, como as discutidas nesta dissertação, tem o potencial de ajudar no desenvolvimento de modelos cada vez mais complexos para o estudo de doenças humanas e a avaliação de novos regimes terapêuticos.Cardiomyocytes differentiated from human induced pluripotent stem cells provide a unique tool for modeling human cardiovascular disease and assessing the pharmacological profiles of new drugs. They have been used in various approaches, ranging from two-dimensional cell cultures to three-dimensional tissues. Here we show three projects which incorporate emerging technologies with these cardiomyocytes to demonstrate a safer and more efficient means for the diagnosis of cardiac diseases and for the study of therapeutic agents. In the first study, we validated the utility of contractility profiles obtained from a noncontact, label-free assay to reliably classify healthy and diseased cardiomyocytes. Several supervised machine learning algorithms properly classified the cardiac cells using contractility parameters obtained from 20-second long brightfield videos. We demonstrated that cardiomyocytes can be properly classified based on noninvasive measurements of their contractile profiles, and machine learning algorithms can be utilized as an automated, high-throughput, and high complexity screening tool in studies of cardiac contractility. In the second study, we optimized bioreactors for the generation and maturation of human cardiac muscle tissues, and designed a polysulfone-based organs-on-chips system to assess the efficacy and safety of linsitinib, an anti-cancer drug. Heart and bone tumor tissues cultured in isolation replicated other preclinical models which showed linsitinib to be an effective anti-cancer drug while causing severe cardiotoxicity. When both tissues were cultured in an integrated setting, they recapitulated the results of a clinical trial, which confirmed linsitinib to be ineffective in inhibiting tumor growth and only causing mild cardiotoxicity. We showed our organs-on-chips system to better predict clinical outcomes at the preclinical stage. In the third study, an organs-on-chips system developed in our lab was used to model the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of doxorubicin, an anti-cancer drug. We then developed an in silico model of the chip for computational simulations of the drug’s distribution and metabolism. This computational model predicted doxorubicin’s PK in the chip. We also observed significant correlations between the PD profiles in the chip and previously reported data. We demonstrate the capability of organs-on-chips in preclinical modeling of pharmacological drug profiles. Future integration of experimental methodologies with emerging technologies, such as the ones discussed in this dissertation, has the potential to aid in the development of increasingly complex models for studying human disease as well as for evaluating new therapeutic regimens.Financial support was provided by Fundaçāo para a Ciência e Tecnologia fellowship PD/BD/105819/2014, awarded through the University of Minho MD/PhD Program.Vunjak-Novakovic, GordanaCorreia-Pinto, JorgeUniversidade do MinhoPereira, José Diogo Teles da Silva2022-07-042022-07-04T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/78994eng101692692info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2024-05-11T05:51:43Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/78994Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-28T15:32:40.675201Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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