Pharmacological Strategies to Target Cellular Senescence
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| Publication Date: | 2024 |
| Language: | eng |
| Source: | Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) |
| Download full: | https://hdl.handle.net/10316/117474 |
Summary: | Tese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas apresentada à Faculdade de Farmácia |
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Pharmacological Strategies to Target Cellular SenescenceEstratégias Farmacológicas para Detectar Células Senescentescardiovascularenvelhecimentonavitoclaxneurovascularsenescência celularagingcardiovascularcellular senescencenavitoclaxneurovascularCiências médicas e da saúde::Ciências da saúdeTese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas apresentada à Faculdade de FarmáciaAging is a major risk factor for the development of age-related diseases, including cardiovascular and neurovascular disorders. Progressing changes in the blood vessels’ structure and function are induced by vascular aging, which eventually leads to cardiovascular diseases. This is the case of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in which the inflammation of blood vessels seems to have an important contribution for the etiology of the disease. The incidence of HFpEF increases with age and thus it is likely that vascular aging is an important factor for the impact of the disease. HFpEF carries a poor prognosis, and the lack of successful therapeutic strategies is a major unmet clinical need. Another example in which changes in the blood vessel structure and function are induced by aging is the case of the blood-brain barrier (BBB). BBB disruption was found to occur early in aging at the hippocampal level, contributing to cognitive decline. A key hallmark of aging is cellular senescence, which is characterized in most cases by a permanent cell cycle arrest and a prominent pro-inflammatory secretome, known as senescence-associated secretory phenotype (SASP). Senescent cells accumulate in the organism during chronological and pathological aging due to apoptosis resistance and an inefficient clearance by immune cells. Importantly, the elimination of senescent cells with genetic or pharmacological strategies was shown to extend healthspan and lifespan of naturally aged or progeroid mice. These findings have garnered significant interest in the development of senotherapeutics able to target and reduce senescent cells. Among these, the use of senolytic compounds that selectively eliminate senescent cells has emerged as one of the most studied therapies for aging, being currently tested in clinical trials in the context of several diseases (e.g.: Alzheimer’s). A link between endothelial senescence and HFpEF was recently found in a mouse model of accelerated aging. However, key questions are still unsolved, such as (i) the impact of senescence in the onset and/or progression of disease and (ii) whether elimination of senescent cells could emerge as a new therapeutic avenue. To address these questions, we have conducted an extensive study using the ZSF1-Obese rat, a model of cardiometabolic HFpEF. ZSF1-Obese rats showed senescence at the immune system before the onset of the disease, followed by vascular senescence and ultimately cardiac senescence. With the exception of cardiac fibrosis, treatment with a senolytic (Navitoclax) showed a reduction on extracardiac hallmarks of HFpEF, including inflammation, lung and renal dysfunction. Importantly, the sooner senescent cells are eliminated, the better are the outcomes. Our results suggest senescence as a key process involved in the etiology of HFpEF and provide proof-of-concept evidence that systemic clearance of senescent cells can ameliorate HFpEF phenotype. Vascular cellular senescence was also found in the BBB of aged animals. However, it remains unclear what is the phenotype of aged brain endothelial cells and whether the elimination of these cells by senolytics have a functional benefit at the BBB, i.e., rescue age-dependent cognitive decline. In this thesis, we have initially studied the phenotype of aged brain endothelial cells in the BBB of aged rats and showed an accumulation of p16+, p21+ and TAF+ cells. Then, we have developed a nanoparticle formulation containing Navitoclax, that is selectively degraded within senescent cells, and have administer it by intravenous administration. The objective here was to decrease potential side effects (e.g.: thrombocytopenia) of the senolytic, while increasing the potency of the drug in endothelial cells. Our results showed that rats treated with the nanoformulation showed a decreased number of senescent brain endothelial cells at the hippocampus, increased angiogenesis, and a reduction in BBB permeability to serum albumin. In addition, the treated rats had an amelioration in aged-related anxiety-like behavior. In summary, this thesis highlights the importance of endothelial cell senescence in the context of HFpEF and BBB dysfunction during aging. Moreover, the thesis shows that the elimination of senescent endothelial cells by either soluble Navitoclax or encapsulated into a nanoformulation, was able to contribute to the reduction of the senescent burden.O envelhecimento é um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade, incluindo distúrbios cardiovasculares e neurovasculares. Mudanças progressivas na estrutura e função dos vasos sanguíneos são induzidas pelo envelhecimento vascular, o que eventualmente leva a doenças cardiovasculares. Este é o caso da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp), no qual a inflamação dos vasos sanguíneos parece ter um contributo importante para a etiologia da doença. A incidência da ICFEp aumenta com a idade e, portanto, é provável que o envelhecimento vascular seja um fator importante no impacto da doença. A ICFEp apresenta um mau prognóstico e a falta de estratégias terapêuticas bem sucedidas são uma grande necessidade clinica não atendida. Outro exemplo no qual as alterações da estrutura e função dos vasos sanguíneos são induzidas pelo envelhecimento é o caso da barreira hematoencefálica (BHE). A disrupção da BHE ocorre numa fase inicial do envelhecimento, ao nível do hipocampo, contribuindo para o declínio cognitivo. Um marco chave do envelhecimento é a senescência celular, que é caracterizada, na maioria dos casos pela cessação permanente da divisão celular e por um proeminente secretoma pro-inflamatório, conhecido como fenótipo secretório associado à doença. As células senescentes acumulam-se no organismo durante o envelhecimento cronológico e patológico devido à resistência à apoptose e a uma insuficiente eliminação pelas células do sistema imune. Notavelmente, a eliminação de células senescentes com estratégias genéticas ou farmacológicas demonstrou prolongar a qualidade e o tempo de vida em ratinhos naturalmente envelhecidos ou progeróides. Estas descobertas geraram um interesse significativo no desenvolvimento de senoterapêuticos capazes de localizar e reduzir células senescentes. Entre estas, o uso de fármacos senolíticos que eliminam seletivamente células senescentes surgiu como uma das terapias mais estudadas para o envelhecimento, sendo atualmente testados em ensaios clínicos no contexto de várias doenças (ex.: Alzheimer). Recentemente foi encontrada uma ligação entre a senescência endotelial e a ICFEp num modelo de ratinho de envelhecimento acelerado. No entanto, existem questões fundamentais não respondidas, tais como (i) o impacto da senescência no início e/ou progressão da doença, e (ii) se a eliminação de células senescentes poderia surgir como uma nova via terapêutica. Para responder a estas questões, realizámos um extenso estudo utilizando o rato ZSF1-Obeso, um modelo cardiometabólico de ICFEp. Os ratos ZSF1-Obesos apresentaram senescência no sistema imune antes do aparecimento da doença, seguido de senescência vascular e, finalmente, de senescência cardíaca. Com a exceção da fibrose cardíaca, o tratamento com um senolítico (Navitoclax) reduziu as características extracardíacas da ICFEp, incluindo a inflamação e a disfunção pulmonar e renal. Notavelmente, quanto mais cedo as células senescentes foram eliminadas, melhor os resultados. Os nossos resultados sugerem que a senescência é um processo-chave envolvido na etiologia da ICFEp e uma fornecem prova-de-conceito que a eliminação sistémica de células senescentes pode melhorar o fenótipo da ICFEp. A senescência vascular foi também identificada na BHE de animais envelhecidos. No entanto, permanece pouco claro qual o fenótipo das células endoteliais senescentes do cérebro, bem como se a eliminação destas células com senolíticos promove um benefício funcional na BHE, i.e., se recupera o declínio cognitivo relacionado com a idade. Nesta tese, inicialmente estudamos o fenótipo das células endoteliais senescentes do cérebro na BHE de ratos envelhecidos e demonstramos a acumulação de células p16+, p21+ e TAF+. De seguida, desenvolvemos uma formulação de nanopartículas que contêm Navitoclax, que são seletivamente degradadas em células senescentes, as quais foram a administradas por via intravenosa. O objetivo foi diminuir potenciais efeitos adversos (ex.: trombocitopenia) do senolítico e aumentar a potência do fármaco em células endoteliais. Os nossos resultados demonstraram que ratos tratados com nanoformulações apresentaram um número reduzido de células senescentes endoteliais do cérebro no hipocampo, maior angiogénese e uma redução da permeabilidade da BHE à albumina sérica. Adicionalmente, ratos tratados mostraram uma melhoria nos comportamentos de ansiedade relacionado com o envelhecimento. Em resumo, esta tese evidencia a importância da senescência endotelial no contexto da ICFEp e da disfunção da BHE durante o envelhecimento. Em adição, esta tese demonstra que a eliminação de células endoteliais senescentes com o Navitoclax, tanto na sua forma solúvel como encapsulado num nanotransportador, contribui para a redução da carga senescente.FCTFCTH2020H2020Outro - Horizon Europe: "CHAngeing - Connected Hubs in Ageing: Healthy Living to Protect Cerebrovascular Function" (Grant Agreement: 101087071); DOI: 10.3030/101087071Outro - União Europeia - FEDER: "NETDIAMOND: new targets in diastolic heart failure, from comorbidities to personalized medicine" (POCI-01-0145-FEDER-016385)2024-12-092030-12-08T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttps://hdl.handle.net/10316/117474https://hdl.handle.net/10316/117474TID:101779747engRibeiro, Inês Toméinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:34:14Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117474Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:11:24.916857Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse |
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