The role of skin senescence to whole-body aging
| Autor(a) principal: | |
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| Data de Publicação: | 2024 |
| Idioma: | eng |
| Título da fonte: | Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) |
| Texto Completo: | https://hdl.handle.net/10316/117347 |
Resumo: | Tese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas apresentada à Faculdade de Farmácia |
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The role of skin senescence to whole-body agingO papel da senescência celular da pele no envelhecimento do organismoAgingskin-agingCellular-SenescenceParacrine-senescencespatial proteomicsSenescência-ParacrinaEnvelhecimentoproteómica espacialSenescência CelularEnvelhecimento-cutâneoCiências médicas e da saúde::Ciências da saúdeTese de Doutoramento em Ciências Farmacêuticas apresentada à Faculdade de FarmáciaThe skin, the outermost organ of the organism, is uniquely susceptible to both intrinsic and environmental factors that contribute to aging and cellular senescence. Cellular senescence is a well-established driver of aging in cells and tissues, and the accumulation of senescent cells has been observed across various organs with age, including in the skin. In this study, a thorough characterization of cellular senescence using murine skin models was conducted. The findings revealed increased DNA damage, decreased cell proliferation, and elevated levels of p16 and senescence associated secretory phenotype (SASP) factors in aged skin compared to younger controls. Using the INK-ATTAC mouse model, which allows for the specific clearance of p16 positive cells, I found that systemic clearance of p16-positive cells improved epidermal thickness, suggesting that targeting senescence may be a promising strategy to mitigate skin aging. Additionally, the effects of a novel senotherapeutic drug identified as part of a screen, on skin aging, were investigated. Treatment of old mice with this drug, reduce senescence-associated markers in skin, but had no impact on epidermal and dermal thickness.Building on these findings in murine models, and to contribute to the knowledge of molecular signature or single biomarker of senescent cells in human skin, we employed spatially resolved proteomics techniques at the single-cell level, 4i and CODEX. Our analysis confirmed that markers increase with age, exhibiting distinct expression patterns among different skin resident cells. This study contributed to extend the understanding of senescence-marker patterns and dynamics in human skin. Previous studies suggest that markers of cellular senescence in the skin correlate with immunosenescence, longevity, and the risk of cardiovascular disease. Thus, we hypothesized that senescent cells in the skin might influence and propagate senescence to distant organs, potentially accelerating the systemic aging process. To test this hypothesis, we transplanted senescent fibroblasts into the dermis of young mice and assessed various age-associated parameters. The results show that transplanted senescent cells accelerated aging in different organs including skeletal muscle and bone. Moreover, transplantation of senescent cells led to impaired cognitive performance and increased senescence-related and inflammatory markers in the hippocampus, highlighting the potential systemic impact of skin senescence on neurodegenerative diseases.In summary, this thesis advances our understanding of skin aging and cellular senescence, revealing both localized and systemic effects of senescent cells and identifying new avenues for therapeutic interventions.A pele, o órgão mais externo do organismo, é singularmente suscetível tanto a fatores intrínsecos como a fatores ambientais que contribuem para o envelhecimento e senescência celular. A senescência celular é um estabelecido fator impulsionador do envelhecimento em células e tecidos, e a acumulação de células senescentes foi observada em vários órgãos com a idade, incluindo a pele.Neste estudo, foi realizada uma caracterização extensa da senescência celular utilizando modelos de pele de murganho. Os resultados revelaram um aumento de danos no DNA, diminuição da proliferação celular e níveis elevados de p16 e de fatores do fenótipo secretório associado à senescência (SASP) na pele envelhecida em comparação com os controlos mais jovens. Utilizando o modelo de murganho INK-ATTAC, que permite a remoção específica de células positivas para p16, constatamos que a remoção sistémica de células positivas para p16 melhorou a espessura epidérmica, sugerindo que o direcionamento da senescência pode ser uma estratégia promissora para mitigar o envelhecimento da pele. Além disso, foram investigados os efeitos de um novo fármaco senoterapêutico identificado como parte de um rastreio, sobre o envelhecimento da pele. O tratamento de murganhos velhos com este fármaco reduziu marcadores associados à senescência na pele, mas não teve impacto na espessura epidérmica e dérmica.Com base nestes resultados em modelos de murganho, e para contribuir para o conhecimento da assinatura molecular ou biomarcador único de células senescentes na pele humana, empregámos técnicas de proteómica espacial, 4i e CODEX. A nossa análise confirmou que os marcadores de senescencia aumentam com a idade, exibindo padrões de expressão distintos entre diferentes células residentes da pele. Este estudo contribuiu para expandir a compreensão dos padrões e dinâmicas dos marcadores de senescência na pele humana.Estudos anteriores sugerem que os marcadores de senescência celular na pele correlacionam-se com imunossenescência, longevidade e o risco de doença cardiovascular. Assim, formulámos a hipótese de que as células senescentes na pele poderiam influenciar e propagar a senescência para órgãos distantes, potencialmente acelerando o processo de envelhecimento sistémico. Para testar esta hipótese, transplantámos fibroblastos senescentes para a derme de murganhos jovens e avaliámos vários parâmetros associados à idade. Os resultados mostram que as células senescentes transplantadas aceleraram o envelhecimento em diferentes órgãos, incluindo o músculo esquelético e o osso.Além disso, o transplante de células senescentes levou a um desempenho cognitivo comprometido e ao aumento de marcadores inflamatórios e associados com a senescência no hipocampo, destacando o potencial impacto sistémico da senescência da pele em doenças neurodegenerativas.Em suma, esta tese contribuiu para o avanço do conhecimento sobre mecanismos de envelhecimento da pele e de senescência celular, revelando efeitos localizados e sistémicos das células senescentes na pele, e identificando novas vias para intervenções terapêuticas.FCT2024-11-202030-11-19T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionhttps://hdl.handle.net/10316/117347https://hdl.handle.net/10316/117347TID:101788711engFranco, Ana Catarina da Silvainfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:34:01Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117347Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:10:57.516313Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse |
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