Neuroprotective effects of TUDCA in Parkinson’s disease: dissecting the anti-oxidant and anti-inflammatory effects of this bile acid in the mouse cerebral cortex

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Mendes, Mariana de Oliveira
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/34258
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017
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spelling Neuroprotective effects of TUDCA in Parkinson’s disease: dissecting the anti-oxidant and anti-inflammatory effects of this bile acid in the mouse cerebral cortexANXA1Mitochondrial DysfunctionMPTPNeuroinflammationTUDCATeses de mestrado - 2017Ciências da SaúdeTese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2017Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurological disorder, mainly characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc) and by the presence of intracellular inclusions, known as Lewy bodies. Although the main cause of this disorder remains elusive, neurodegeneration has been associated with different mechanisms of cell damage including oxidative stress, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation. Despite SNpc being considered the primary affected region in PD, the neuropathological features may not solely be confined to the nigro-striatal axis. It is conceivable that other brain regions are also affected, namely the cerebral cortex, being the neurologic insult to this brain region still not completely unraveled. Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is an endogenous bile acid that has been shown to have antioxidant properties and to exhibit a neuroprotective effect in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mice model of PD. Moreover, TUDCA anti-inflammatory properties have been reported in glial cells, making it a prominent therapeutic agent for PD treatment and relevant the pursuit of its mechanism of action in this disease. In this thesis we used C57BL/6 mice injected with MPTP in a sub-acute paradigm aiming to investigate if the neurotoxic effects of MPTP could be extended to the cerebral cortex. Moreover, we intended to dissect the anti-oxidant and neuroprotective effects of TUDCA in this brain region. In addition, we proposed to investigate the anti-inflammatory mechanisms triggered by this bile acid, in the cerebral cortex and in microglia cells, namely its ability to modulate Annexin-1 (ANXA1) expression and secretion. Our results revealed that in mice cortex TUDCA: i) increases the expression of nuclear factor erythroid 2 related factor 2 antioxidant downstream targets, namely Glutathione peroxidase 1 and Heme oxygenase 1 enzymes, upon MPTP exposure; ii) up-regulates parkin expression and AMP-activated protein kinase activation, and prevents MPTP-induced ATP depletion; and iii) decreases inflammatory makers of astrogliosis and microgliosis, and up-regulates the expression of the anti-inflammatory protein ANXA1. Additionally, results from cellular models corroborate TUDCA modulation of ANXA1 synthesis and secretion and point to the possibility of this protein being a direct target of this bile acid. Together, these results reinforce the potential benefits of using TUDCA as a therapeutic strategy in the treatment of PD.A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada principalmente pela perda gradual de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra pars compacta (SNpc) e pela presença de inclusões intracelulares denominados corpos de Lewy. Apesar da principal causa desta doença permanecer desconhecida, o processo de neurodegenerescência tem sido associado a diferentes mecanismos de dano celular tais como stress oxidativo, disfunção mitocondrial e neuroinflamação. Apesar da SNpc ser considerada a principal região afectada na DP, as características neuropatológicas podem não estar exclusivamente confinadas ao eixo nigro-estriado. É concebível que outras regiões cerebrais possam estar também afectadas, nomeadamente o córtex cerebral, sendo que o insulto neurológico nesta região cerebral ainda não está completamente desvendado. O ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) é um ácido biliar endógeno que tem mostrado ter propriedades antioxidantes e exibir um efeito neuroprotector num modelo da DP em murganhos tratados com 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). Para além disso, as propriedades anti-inflamatórias do TUDCA também foram descritas em células da glia tornando-o num agente terapêutico importante para o tratamento da DP, e tornando relevante a investigação sobre o seu mecanismo de acção nesta doença. Nesta tese usámos murganhos C57BL/6 injectados com MPTP, num regime experimental sub-agudo, com o objectivo de investigar se os efeitos neurotóxicos do MPTP se estendem ao córtex cerebral. Para além disso, dissecámos os efeitos antioxidantes e neuropotectores do TUDCA nesta região cerebral. Procurámos ainda investigar o mecanismo anti-inflamatório despoletado por este ácido biliar, no córtex cerebral e em células da micróglia, nomeadamente a capacidade do TUDCA modular a expressão e secreção da Anexina-1 (ANXA1). Os nossos resultados, no córtex cerebral de murganhos, revelaram que o TUDCA: i) aumenta a expressão dos alvos antioxidantes do nuclear factor erythroid 2 related factor 2, nomeadamente as enzimas Glutationa Peroxidase 1 e Heme-oxigenase 1, após exposição ao MPTP; ii) regula a expressão proteica da parkin, induz a activação da AMP-activated protein kinase, e previne a depleção de ATP induzida pelo MPTP; e iii) diminui os marcadores inflamatórios característicos de astrogliose e microgliose, e regula a expressão da proteína anti-inflamatória ANXA1. Além disso, os resultados dos modelos celulares corroboraram a regulação da expressão e secreção da ANXA1 pelo TUDCA, sugerindo a possibilidade desta proteína ser um alvo directo deste ácido biliar. Em conjunto, os resultados apresentados neste trabalho contribuem para reforçar os potenciais benefícios do uso do TUDCA como estratégia terapêutica no tratamento da DP.Caldas, Margarida CastroGama, Maria JoãoRepositório da Universidade de LisboaMendes, Mariana de Oliveira2018-07-19T16:54:47Z2017-12-202017-10-312017-12-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/34258TID:201830779enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T13:56:19Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/34258Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T02:58:39.669732Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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