Targeting autophagy as a therapeutic strategy for spinocerebellar ataxia type 2

• Main Author: Rosa, Ana Rita Tiago
• Publication Date: 2022
• Format: Master thesis
• Language: eng
• Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
• Download full: http://hdl.handle.net/10400.1/19555
• topic: Doenças de poliglutaminas; Ataxia espinocerebelosa tipo 2; Ataxina-2; Autofagia; Cordicepina

A ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2) é uma doença hereditária autossómica dominante que, em conjunto com outras oito doenças neurodegenerativas, forma um grupo de doenças, denominado por doenças de poliglutaminas. Estas são causadas por uma expansão anormal do trinucleótido CAG (citosina-adenina-guanina), que leva à formação de uma proteína anormal, o que afeta a homeostase celular. A SCA2 foi descrita pela primeira vez em 1971 e é causada por um aumento de mais de 31 repetições CAG no gene ATXN2. Este codifica uma proteína ataxina-2 anormal que não é eficientemente degradada, acumulando-se e levando à formação de agregados tóxicos, presentes principalmente no citoplasma. Esses agregados levam a diferentes mecanismos de patogénese, como a disfunção da autofagia, que é responsável pela degradação e reciclagem de proteínas. Ainda não existe cura para a SCA2, porém atualmente existem várias estratégias terapêuticas em estudo, como a redução do número de agregados através da ativação da autofagia pela cordicepina. Assim, o presente estudo teve como objetivo estudar a autofagia na SCA2 e perceber se a indução desta pode vir a ser uma futura estratégia terapêutica. Os resultados demostraram uma disfunção da via autofágica em células Neuro-2A transfectadas com formas mutantes de ataxina-2, pela verificação de um aumento dos níveis de SQSTM1 e de uma diminuição dos níveis de LC3B-II, e no tecido cerebral post-mortem de pacientes com SCA2, pela observação de um aumento dos agregados de ataxina-2 e de uma acumulação anormal de marcadores autofágicos. Além disso, demonstraram ainda que a administração de cordicepina leva à diminuição da perda neuronal e à redução da agregação da proteína ataxina-2. Assim e apesar de serem necessários mais estudos complementares este estudo demonstrou que a regulação positiva da autofagia pode ser uma futura estratégia terapêutica para o tratamento da doença SCA2.