Role of mitofusin-2 and microRNA-222-3p in modulating lipid metabolism during non-alcoholic fatty liver disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fernandes, Diogo Alexandre Espada
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/57989
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Role of mitofusin-2 and microRNA-222-3p in modulating lipid metabolism during non-alcoholic fatty liver diseaseEndoplasmic reticulum stressLipid metabolismMicroRNAs mitochondriaNon-alcoholic fatty liver diseaseMestrado integrado - 2022Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O fígado gordo não alcoólico (FGNA) tem uma prevalência mundial de 25% e compreende uma gama de lesões hepáticas, desde a esteatose simples até a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), podendo evoluir para cirrose e, eventualmente, carcinoma hepatocelular (CHC). A lesão metabólica do fígado causada por lipotoxicidade geralmente surge de um estilo de vida inadequado, incluindo sedentarismo, dietas ricas em gordura e ingestão calórica excessiva. A acumulação excessiva de gordura, em conjunto com a geração de espécies reativas de oxigénio (ROS), leva ao stress mitocondrial e do retículo endoplasmático (RE), bem como inflamação e apoptose. As mitocôndrias são responsáveis por realizar a fosforilação oxidativa, β-oxidação lipídica, mas também são organelos muito dinâmicos, que respondem a estímulos externos com ciclos de eventos de fusão e fissão. Estes processos são mediados por várias proteínas, incluindo a mitofusina-2 (MFN2). Notavelmente, MFN2 é encontrado regulado negativamente no FGNA. Em paralelo, foi demonstrado que os microRNAs (miRNAs ou miRs) também desempenham um papel na patogénese do FGNA. Em particular, o miR-222-3p foi descrito como regulado positivamente no FGNA e é um inibidor pós-transcricional da MFN2. Neste trabalho, objetivamos avaliar o papel do miR-222-3p e MFN2 na modulação do metabolismo lipídico e do stress do RE num modelo animal de FGNA induzida por dieta. Os resultados mostraram que os scores de esteatose e NAS foram elevados em ratinhos alimentados com MCD+HFD, com ambos tendendo a diminuir após o tratamento com antagomir-222-3p. Os resultados mostraram ainda um claro comprometimento das enzimas do metabolismo lipídico, bem como dos mediadores de stress do RE, nos modelos animais. Os efeitos protetores do antagomir-222-3p no modelo experimental podem ser devidos ao resgate observado da expressão de mRNA de FATP5, CPT1 e FASN em animais NASH, bem como a inibição dos mediadores de stress de ER PERK e ATF6. A maioria desses efeitos protetores foi independente da MFN2 do hepatócito. No geral, nossos resultados destacam o papel crítico do antagomiR-222-3p na melhoria do FGNA, em particular no metabolismo lipídico e stress RE, para o qual pode constituir uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento do FGNA.Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has a 25% prevalence worldwide and comprises a range of liver lesions, from simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which can then further progress to cirrhosis and, eventually, hepatocellular carcinoma (HCC). Lipotoxic metabolic injury of the liver typically arises from an inadequate lifestyle, including sedentarism, high fat diets and excessive caloric intake. Excessive fat accumulation, along with generation of reactive oxygen species (ROS), leads to mitochondrial and endoplasmic reticulum (ER) stress, as well as inflammation and apoptosis. Mitochondria are responsible for performing oxidative phosphorylation, lipidic β-oxidation, but are also very dynamic organelles, which respond to external stimuli with cycles of fusion and fission events. These processes of are mediated by a several different proteins including mitofusin-2 (MFN2). Noteworthy, MFN2 is found downregulated in NAFLD. In parallel, microRNAs (miRNAs or miRs) have been shown to also play a role in NAFLD pathogenesis. In particular, miR-222-3p was described to be up-regulated in NAFLD and is a putative post-transcriptional inhibitor of MFN2. In this work, we aimed to evaluate the role of miR-222-3p and MFN2 in modulating lipid metabolism and ER stress in an animal model of diet-induced NAFLD. Our results showed that the steatosis and NAS scores were clearly elevated in MCD+HFD-fed mice, with both tending to decrease upon treatment with antagomir-222-3p. Results further showed a clear impairment of lipid metabolism enzymes, as well as ER stress mediators, in animals fed the MCD+HFD diet. The overall protective effects of antagomir-222-3p in our model of experimental NAFLD could be due to the observed rescue of FATP5, CPT1 and FASN mRNA expression in NASH animals, as well as the inhibition of ER stress mediators PERK and ATF6. Most of these protective effects were independent of hepatocyte MFN2. Overall, our findings highlight the critical role of antagomiR-222-3p in ameliorating NAFLD/NASH pathogenesis, in particular deregulated lipid metabolism and ER stress, for which it could constitute a promising therapeutic strategy for treating NAFLD.FCT - Fundação para a Ciência e a TecnologiaCastro, Rui Eduardo MotaSimão, André Daniel LopesRepositório da Universidade de LisboaFernandes, Diogo Alexandre Espada2024-10-26T00:30:34Z2022-09-232022-08-022022-09-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/57989TID:203153049enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T14:57:40Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/57989Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:30:19.068170Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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