Modeling of microfluidic systems to produce complex injectable drugs
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| Publication Date: | 2024 |
| Format: | Master thesis |
| Language: | eng |
| Source: | Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) |
| Download full: | https://hdl.handle.net/10316/117927 |
Summary: | Dissertação de Mestrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia |
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Modeling of microfluidic systems to produce complex injectable drugsModelação de sistemas de microfluídica para produção de fármacos injectáveis complexosLipid nanoparticlesCFDMicrofluidicsTurbulence levelResidence time distributionNanopartículas lipídicasCFDMicrofluídicaNíveis de turbulênciaDistribuição de tempos de residênciaDissertação de Mestrado em Engenharia Química apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaLipid nanoparticles (LNPs) have been a popular topic among researchers in the pharmaceutical area. The most recent application on COVID-19 vaccines proved that LNPs are a stable drug delivery system, capable of transporting mRNA to the desired location for treatment. Ensuring high-quality control of these systems is essential, and microfluidic mixers provides an efficient and reproducible manufacturing method. This technology consists of micro-scale devices with channel width in the order of 100 microns, often operating in a laminar regime, and capable of achieving high mixing performance with the proper channel design. In this work, a CFD model of the flow through a staggered herringbone micromixer used for LNPs production was constructed and solved, to better understand flow patterns and the mixing of ethanol with water. Simulations are done in steady state for a single-phase and incompressible flow and using the software OpenFoam. Turbulence modeling was also applied to study turbulence levels in the grooves that exist in the bottom wall of the mixer. Velocity and concentration profiles showed how the ethanol behave in the channel, being quickly diluted as the water enters the domain with a higher flowrate, resulting in mixing indexes higher than 95%. Also, the importance of the groove configuration was evaluated, showing good agreement with the literature. Regarding turbulence, results showed that indeed the level of turbulence is considerable inside the grooves, and that turbulence promotes mixing. A transport equation was used to calculate local residence time in the microchip. Fluid age tends to be higher close to the grooves, while in the main channel residence time is lower. These differences appear in the curve of the residence time distribution, which shows tailing representing the higher residence times at the ridges.Simulations with different values for the total flowrate and flowrate ratio were performed. Results showed that higher flowrates correspond to higher values of the mixing index (above 99%), when compared to low-velocity conditions, for which the lowest value of the mixing index was 96%. Also, while the residence time distribution shows a similar shape for every case, in the high-velocity cases distributions were narrower, with a standard deviation lower than 20% of the mean value. Finally, with a limited set of available experimental data (only seven points, varying the inlet flow rates), the methodology follows a preliminary approach to evaluate whether the numerical results from CFD simulations are reliable predictors of LNPs particle size. The goal is to determine if the residence times obtained from the CFD simulations can serve as accurate indicators for particle size, thus establishing a correlation between the experimental data and the simulation outcomes. To explore this relationship, a linear regression was performed, correlating the experimental average particle size with the mean residence time, demonstrating good agreement between the two. To refine this initial correlation, a stepwise regression was conducted using all independent variables, resulting in a more accurate model.As nanopartículas lipídicas (NPLs) têm sido um tema popular entre os investigadores da área farmacêutica. A aplicação mais recente nas vacinas contra a COVID-19 provou que as LNP são um sistema estável de administração de medicamentos, capaz de transportar o ARNm para o local desejado para tratamento. É essencial garantir o controlo de alta qualidade destes sistemas, e os misturadores microfluídicos proporcionam um método de fabrico eficiente e reprodutível. Esta tecnologia consiste em dispositivos de microescala com uma largura de canal da ordem dos 100 microns, funcionando frequentemente em regime laminar e capazes de atingir um elevado desempenho de mistura com a conceção adequada do canal. Neste trabalho, foi construído e resolvido um modelo CFD do escoamento através de um micromisturador de espinha de peixe escalonado utilizado para a produção de NPLs, para melhor compreender os padrões de escoamento e a mistura de etanol com água. As simulações são efectuadas em estado estacionário para um escoamento monofásico e incompressível, utilizando o software OpenFoam. A modelação da turbulência foi também aplicada para estudar os níveis de turbulência nas ranhuras que existem na parede inferior do misturador. Os perfis de velocidade e concentração mostraram como o etanol se comporta no canal, sendo rapidamente diluído à medida que a água entra no domínio com um caudal mais elevado, resultando em índices de mistura superiores a 95%. Também foi avaliada a importância da configuração da ranhura, mostrando boa concordância com a literatura. Relativamente à turbulência, os resultados mostraram que, de facto, o nível de turbulência é considerável no interior das ranhuras e que a turbulência promove a mistura. Foi utilizada uma equação de transporte para calcular o tempo de residência local no microchip. A idade do fluido tende a ser maior perto das ranhuras, enquanto no canal principal o tempo de residência é menor. Estas diferenças aparecem na curva da distribuição do tempo de residência, que apresenta uma cauda que representa os tempos de residência mais elevados nas cristas.Foram efectuadas simulações com diferentes valores para o caudal total e para o rácio do caudal. Os resultados mostraram que caudais mais elevados correspondem a valores mais elevados do índice de mistura (acima de 99%), quando comparados com condições de baixa velocidade, para as quais o valor mais baixo do índice de mistura foi de 96%. Além disso, embora a distribuição do tempo de residência apresente uma forma semelhante para todos os casos, nos casos de alta velocidade as distribuições foram mais estreitas, com um desvio padrão inferior a 20% do valor médio. Finalmente, com um conjunto limitado de dados experimentais disponíveis (apenas sete pontos, variando as taxas de fluxo de entrada), a metodologia segue uma abordagem preliminar para avaliar se os resultados numéricos das simulações CFD são preditores fiáveis do tamanho das partículas NPLs. O objetivo é determinar se os tempos de residência obtidos a partir das simulações CFD podem servir como indicadores precisos do tamanho das partículas, estabelecendo assim uma correlação entre os dados experimentais e os resultados da simulação. Para explorar esta relação, foi efectuada uma regressão linear, correlacionando o tamanho médio experimental das partículas com o tempo médio de residência, demonstrando uma boa concordância entre os dois. Para refinar esta correlação inicial, foi efectuada uma regressão por etapas utilizando todas as variáveis independentes, o que resultou num modelo mais preciso.Universidade de Coimbra - The author thanks financial support from Project “CiNTech - Technological Hub for Innovation, Translation and Industrialization of Complex Injectable Drugs” (reference: 7131), in the scope of PRR - Recovery and Resilience Plan and by the Next Generation EU European Funds, following NOTICE No. 02/C05-i01/2022, Component 5 - Capitalization and Business Innovation - Mobilizing Agendas for Business Innovation.2024-09-25info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/117927https://hdl.handle.net/10316/117927TID:203828763engCosta, Rafael Queiroz Martinsinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-01-22T23:40:47Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117927Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:11:48.884222Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse |
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