HIF & CHIPs: a new autophagic pathway fot the degradation HIF-1α

• Main Author: Ferreira, João Vasco Oliveira
• Publication Date: 2012
• Language: eng
• Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
• Download full: https://hdl.handle.net/10316/23211
• topic: Subunidade alfa do factor 1 induzível por hipóxia; Autofagia; Lisossomas; Proteína Hsc70

O factor de transcrição HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor 1) é maioritariamente regulado pela degradação proteassomal da sua subunidade lábil, o HIF-1α, num mecanismo que depende de oxigénio. Neste estudo demonstramos que o HIF-1α também é degradado no lisossoma, através da Autofagia Mediada por Chaperones (AMC). O dominio KFERQ, identificado em todos os substratos da AMC, é necessário para o direccionamento do HIF-1α para o lisossoma, assim como para a sua interacção com o receptor da AMC, a LAMP2A. O chaperone Hsc70, responsável pela entrega de substratos à AMC, também interage com o domínio KFERQ do HIF-1α. Neste trabalho demonstramos ainda que o HIF-1α se localiza e é degradado em lisossomas isolados de fígado de rato positivos para a AMC, assim como compete com substratos canonicos desta via pelo acesso aos lisossomas. Por outro lado, neste trabalho demonstramos, pela primeira vez, que o co-chaperone CHIP é necessário para o direccionamento do HIF-1α para a AMC. Este novo mecanismo para a degradação do HIF-1α não depende da presença de oxigénio mas é activado pela deprivação de nutrientes. De facto, os níveis de HIF-1α presente nos lisossomas positivos para a AMC aumentam significativamente em animais em jejum. Ao mesmo tempo ,a interacção entre o HIF-1α e a LAMP2A também aumenta em células submetidas a deprivação de nutrientes. A degradação excessiva de HIF-1α, induzida pela sobreactivação desta via, compromete a resposta adaptativa das células à hipóxia. Este facto sugere que esta via pode ter importância fisiopatologica em situações que combinem a hypoxia com a falta de nutrientes.