Statistical approaches to correct for baseline values in clinical trials
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| Publication Date: | 2023 |
| Format: | Master thesis |
| Language: | eng |
| Source: | Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) |
| Download full: | http://hdl.handle.net/10451/63483 |
Summary: | Trabalho de Projeto de Mestrado, Bioestatística, 2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências |
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Statistical approaches to correct for baseline values in clinical trialsEstudos longitudinaisModelos lineares mistosAjustamentos ao valor de linha-baseANCOVAcLDATeses de mestrado - 2024Domínio/Área Científica::Ciências Naturais::MatemáticasTrabalho de Projeto de Mestrado, Bioestatística, 2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasNa era em que se vive hoje em dia, em que os avanços na medicina são realizados com base em evidência, os clínicos conduzem estudos de modo a avaliar o efeito de intervenções, tratamentos ou exposição de indivíduos de modo a apoiar decisões relativamente aos doentes. Estudos longitudinais são muitas vezes utilizados, pois permitem a monitorização repetida de resultados relativos à saúde de um paciente ou de fatores de risco, e a identificação de diferenças nestes. Neste contexto, características de linha-base de um paciente, características demográficas ou as variáveis medidas no início do estudo da variável de resposta, ou de variáveis correlacionadas com esta têm vários propósitos, incluindo a avaliação do efeito do tratamento com base na alteração a partir do valor de linha-base. A questão de considerar o valor inicial das variáveis resposta como covariável ou variável dependente é frequentemente levantada. Não considerar características de linha-base como covariável pode não só afetar a magnitude das diferenças detetadas, como também a direção dessas diferenças, o que pode resultar em conclusões clínicas diferentes e incorretas. No entanto, corrigir os efeitos da linha-base também pode introduzir viés, o que é problemático, especialmente em casos onde o tamanho amostral é pequeno. A falta de consistência na literatura sobre este tópico contribui para a dificuldade em estabelecer uma abordagem estatística padrão. As características específicas dos estudos influenciam então a decisão sobre qual abordagem estatística deve ser usada. Em ensaios clínicos, estudos realizados de modo a comparar em humanos a eficácia e segurança associadas à utilização de diferentes intervenções médicas, a aleatorização é um processo fundamental. Esta ajuda a prevenir o viés associado à seleção dos candidatos que recebem cada tratamento o garante que seja possível comparar o efeito dos diferentes tratamentos entre os grupos, uma vez que eles são semelhantes em quase todos os outros aspetos críticos. Ao ajustar um modelo, é então necessário adotar estratégias diferentes relativamente ao uso dos valores de linha-base. O uso da Análise da Covariância (ANCOVA) tem sido recomendado quando há necessidade de corrigir os efeitos desta. Neste modelo, sob o pressuposto da existência de uma correlação entre as medidas de linha-base e pós-linha-base, os valores de linha-base são incluídos no modelo como covariável, e os valores pós-linha- base são a variável resposta. A Análise de Dados Longitudinais Condicional (cLDA) é construída sob o pressuposto de que a aleatorização dos sujeitos envolvidos foi eficiente, portanto, assume-se que as médias na linha-base são idênticas para os grupos em comparação. Devido a isso, tanto os valores de linha-base quanto os valores pós-aleatorização são a variável dependente. Ambos os modelos podem ser aplicados tanto para análises pré-pós, como para análises longitudinais. Enquanto na primeira, a cada indivíduo foram medidos dois valores da variável de interesse, na segunda características de cada indivíduo são medidas em vários momentos, pelo menos 3. Quando na variável resposta, há mais que uma medida de cada indivíduo, é necessário adotar uma abordagem onde se tem em consideração que estas estão correlacionadas. Deste modo, a utilização dos modelos de regressão linear, que podem ser utilizados para modelar a variável de interesse quando há uma resposta de cada indivíduo, não é adequada. É necessário aplicar modelos mistos lineares já que este tipo de modelos tem em consideração tanto a variabilidade intra como inter indivíduos. Isto é possível através da introdução no modelo de efeitos fixos e efeito aleatórios. Os modelos aplicados ao longo do trabalho são adaptações de modelos de regressão linear e modelos lineares mistos. Neste trabalho, os modelos previamente referidos foram aplicados a um conjunto de variáveis selecionadas dentro dos dados recolhidos ensaio clínico Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3-gallate in young adults with Down’s syndrome (TESDAD), com o fim de avaliar se abordagens diferentes relativamente à linha-base têm impacto nos resultados. Neste ensaio clínico, os pacientes foram divididos em dois grupos, onde, simultaneamente com treino cognitivo, um dos grupos recebeu o tratamento em estudo e o outro um placebo durante um período de doze meses. Testes para avaliação neuro fisiológica foram aplicados no início, 3, 6 e 12 meses após o início da administração do tratamento e 6 meses após a descontinuação deste. Nesses mesmos instantes algumas características fisiológicas foram também medidas. Foram realizadas duas análises com os dados, uma análise pré-pós com os resultados registados inicialmente e aos 18 meses e uma análise longitudinal, com os dados recolhidos no início e após 3, 6 e 12 meses. Foi realizada uma análise exploratória de modo a averiguar se seria necessário a introdução no modelo de alguma variável medida ao longo do estudo, no entanto, todas se encontravam equilibradas entre os dois grupos de tratamento. A única covariável inserida foi o sexo por recomendação da equipa clínica. Também nesta análise se calculou a percentagem de dados omissos. O alvo do estudo, parâmetro avaliado, foi a estimativa do efeito de tratamento. Em seguida, para estudar a validade das conclusões retiradas previamente sob diferentes condições, realizou-se um estudo de simulação. Neste estudo também foram testados ambos os cenários de análise pré-pós e longitudinal. Foram simulados dados, com base em parâmetros calculados para uma das variáveis do estudo TESDAD. De modo a obter cenários com diferentes características, os parâmetros tamanho da amostra, percentagem de dados omissos e distribuição seguida pela linha-base foram alterados. Posteriormente os modelos cLDA e ANCOVA foram aplicados a estes, de modo a verificar qual o comportamento nos diferentes cenários. Para avaliar o comportamento do modelo, os parâmetros enviesamento, desvio padrão, quadrado médio do erro e percentagem de cobertura fornecida pelos intervalos de confiança a 95% foram calculados. Todas as análises foram realizadas com recurso ao software R. Por fim, analisou-se tanto dos resultados obtidos pela análise dos dados do ensaio clínico como do estudo de simulação. No estudo realizado com dados reais, verificou-se que apesar de se verificar pequenas diferenças nas estimativas do efeito de tratamento, a conclusão retirada sobre a existência de diferenças entre os dois tratamentos é igual independentemente do método utilizado. Verifica-se que na presença de percentagens mais elevadas de dados omissos, as estimativas obtidas utilizando o método cLDA são mais eficientes que quando utilizando o método ANCOVA. Pela análise dos gráficos de resíduos, verificamos que ambos os modelos são adequados, uma vez que o perfil dos resíduos é adequado. Quanto aos resultados obtidos no estudo de simulação, as estimativas obtidas por ambos os modelos nos vários cenários não são enviesadas. Quando a linha-base segue uma distribuição normal, a cobertura dos intervalos de confiança a 95% para a estimativa da diferença de tratamentos é adequada, no entanto, face a desvios à normalidade, o comportamento do modelo cLDA passa a não ser adequado. Nestas condições, mesmo na presença de dados omissos, as estimativas dadas pelo modelo ANCOVA continuam a ser melhores. O referido indica então que a utilização do cLDA pode ser apropriado, especialmente em casos em que os dados seguem uma distribuição normal, e pode mesmo trazer vantagens, especialmente na presença de dados omissos. No entanto, no caso dos dados terem um desvio à normalidade, o método ANCOVA mostrou ser uma melhor alternativa independentemente das outras condições. Verifica-se então que nem aplicar o modelo cLDA, nem ANCOVA é uma resposta direta à questão de qual metodologia deverá ser utilizado. É necessário ter em consideração características específicas dos dados.Longitudinal studies allow the repeated monitoring of health outcomes or risk factors, and the identification of differences in outcomes. Baseline measurements are demographic characteristics or measurements taken at the beginning of the study of the response variable or variables correlated with it. Whether to consider baseline as a covariate or a dependent variable is a frequently asked question. Not accounting for baseline, can not only affect the magnitude of differences detected in a study, but also the direction of these differences, which can result in different clinical conclusions. The lack of consistency in the literature around this topic contributes to the difficulty to establish a standard statistical approach, so studies’ specific characteristics influence the decision on what statistical approach should be used. When adjusting a model, it is possible to adopt different strategies regarding the use of baseline. It can be included in the model as a covariate, and the post-baseline values are the response variable or, assuming that the randomization of the subjects involved was efficient, baseline and post-randomization values can be treated as dependent variables. In this work, two different methods, constrained longitudinal data analysis (cLDA) and analysis of covariance (ANCOVA) were applied to a real data set from a clinical trial and simulated data, in order to study the behaviour of the methods under different conditions and try to figure out what would be the best approach. The obtained results indicate that cLDA can be appropriate in the cases where data follows a normal distribution, and its application can bring advantages especially in the presence of missing data. However, when there is a deviation from normality, ANCOVA showed to be a better approach regardless of the other conditions.Langohr, KlausNunes, Maria Helena Mouriño SilvaRepositório da Universidade de LisboaFrancisco, Matilde Martins da Palma2024-03-18T15:47:49Z202420232024-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/63483TID:203882539enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T15:13:05Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/63483Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:36:54.222584Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse |
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