Immunometabolic crosstalk between host and pathogen: unveiling novel therapeutic approaches for visceral leishmaniasis

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Main Author: Ferreira, Carolina Alves
Publication Date: 2021
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: http://hdl.handle.net/1822/75770
Summary: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde
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spelling Immunometabolic crosstalk between host and pathogen: unveiling novel therapeutic approaches for visceral leishmaniasisInteração imunometabólica entre hospedeiro e agente patogénico: revelando novas abordagens terapêuticas para a leishmaniose visceralImmunometabolismL-glutamine metabolismLipid metabolismMacrophagesVisceral leishmaniasisImunometabolismoMetabolismo da L-glutaminaMetabolismo lipídicoMacrófagosLeishmaniose visceralCiências Médicas::Ciências da SaúdeTese de doutoramento em Ciências da SaúdeVisceral leishmaniasis (VL) is a neglected tropical disease caused by parasites of the genus Leishmania, particularly L. donovani and L. infantum, and can be fatal if untreated. Although several available therapies are described for VL, the associated high costs, efficacy problems, and the high numbers of relapsing cases point this disease as one of the neglected tropical diseases for which the development of new treatments is a priority. Metabolic reprogramming of immune cells is well described in infectious diseases. Several reports have shown that Leishmania infection profoundly affects host cell metabolism, which is intimately correlated with intracellular parasite survival. While neutrophils are essential to early infection, the long-lasting Leishmania infection is established within macrophages. Thus, in this thesis, we proposed to characterize the metabolic networks regulating VL on macrophages and its relation to the anti-leishmanial immune response. Therefore, we combined the use of in vitro and in vivo models of L. donovani infection with different analysis methods (RNA sequencing, metabolomics, multiparametric flow cytometry analysis, gene expression profiling, and protein quantification). Leishmania-infected macrophages rely on glucose metabolism to control parasite growth during early infection. In parallel, we uncover a relevant role for L- glutamine metabolism in L. donovani-infected macrophages. We observed a metabolic signature of increased glutaminolysis on L. donovani-infected macrophages, whose pharmacological inhibition significantly increased the susceptibility to infection. Importantly, we have demonstrated that glutamine-miltefosine synergy is a novel combined host- and pathogen-directed treatment for combating VL. Transcriptomic and metabolomic analyses performed at later times of infection indicated that L. donovani parasites further impact the host metabolome by modulating lipid metabolism-associated pathways. Overall, our data contribute to elucidate the capacity of Leishmania parasites to manipulate host cell metabolome towards an appropriate immunometabolic environment for their survival inside the host, which can be continuously changing along with the course of the infection. Deciphering these queries is of great value to understand how Leishmania parasites can hijack host metabolism to persist inside the host and the mechanisms underlying its adaptation.A leishmaniose visceral é uma doença tropical negligenciada causada por parasitas do gênero Leishmania, particularmente Leishmania donovani e Leishmania infantum. Embora várias terapias estejam disponíveis para o tratamento deste tipo de patologia, problemas de eficácia e o grande número de recidivas fazem desta doença uma das doenças tropicais negligenciadas para a qual o desenvolvimento de novos tratamentos é uma prioridade. A reprogramação metabólica das células imunológicas está amplamente descrita em doenças infeciosas. Vários estudos têm demonstrado alterações no metabolismo da célula hospedeira após infeção por Leishmania, estando esta alteração intimamente relacionada com a sobrevivência do parasita. Embora os neutrófilos sejam extremamente importantes no início da infeção, o estabelecimento da infeção é determinado pelos macrófagos. Deste modo, o principal objetivo desta tese é caracterizar as redes metabólicas que regulam a leishmaniose visceral em macrófagos e sua relação com a resposta imune do hospedeiro. Assim, combinamos o uso de modelos in vitro e in vivo de infeção por L. donovani com diferentes métodos de análise (sequenciação de RNA, metabolómica, citometría de fluxo, perfil de expressão gênica e quantificação de proteínas) para compreender de que forma estes parasitas podem modular o metabolismo celular de forma a permanecer dentro do hospedeiro. O nosso trabalho demonstrou que macrófagos infetados dependem do metabolismo glicolítico para controlar o crescimento dos parasitas no início da infeção. Além disso, também identificamos um papel relevante para o metabolismo da L-glutamina em macrófagos infetados com L. donovani. Macrófagos infetados apresentavam uma assinatura metabólica de aumento da glutaminólise, cuja inibição farmacológica aumentou significativamente a suscetibilidade à infeção. Além disso, demonstramos que a utilização de uma terapia combinada baseada na utilização de L-glutamina durante o tratamento com miltefosina, poderá representar uma nova terapia dirigida ao hospedeiro e ao patógeno para combater a Leishmaniose visceral. Análises de transcripótmica e metabolómica realizadas em momentos tardios de infeção indicaram que estes parasitas alteram o metaboloma do hospedeiro ao modular vias associadas com o metabolismo lipídico. Os nossos dados contribuem para elucidar a capacidade deste parasita em manipular o metaboloma da célula hospedeira criando um ambiente imunometabólico adequado para sua sobrevivência.The financial support of this work was provided by grants from the Foundation for Science and Technology (FCT, Portugal)/FEDER (PD/BDE/127830/2016 and Infect-Era Net (project INLEISH)), and by National funds, through the same foundation - project UIDB/50026/2020 and UIDP/50026/2020; and by the projects NORTE-01-0145-FEDER-000013 and NORTE-01-0145-FEDER-000023, supported by Norte Portugal Regional Operational Programme (NORTE 2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF)Silvestre, Ricardo Jorge LealLearmonth, David AlexanderUniversidade do MinhoFerreira, Carolina Alves2021-07-192021-07-19T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/75770eng101593058info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2024-05-11T06:13:40Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/75770Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-28T15:45:38.332947Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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