New insights into how the dysfunction of astrocytes or inhibitory circuits can lead to abnormal brain functions

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Duarte, António Pinto, 1978-
Data de Publicação: 2013
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/10591
Resumo: Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Neurociências), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2014
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spelling New insights into how the dysfunction of astrocytes or inhibitory circuits can lead to abnormal brain functionsAstrocitosInosítolRetículo endoplásmicoCérebroNeurociênciasTeses de doutoramento - 2014Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Neurociências), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2014Há muitos mais astrócitos do que neurónios no cérebro. Os astrócitos envolvem as dendrites, os axónios e as sinapses, estando por isso localizados em regiões centrais à transmissão da informação. Em vez de gerarem ou propagarem potenciais de acção (como acontece com os neurónios), os astrócitos possuem uma forma de sinalização dependente de flutuações dos níveis de cálcio no citosol. Este mecanismo, que ocorre espontaneamente, mas que também pode ser despoletado pela actividade neuronal, envolve a produção de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e a consequente activação dos seus receptores (IP3R), presentes no retículo endoplasmático (reservatório de cálcio intracelular). A família de receptores de IP3 é composta por três isoformas, mas dados experimentais sugerem que apenas uma dessas isoformas, a de tipo 2, seja expressa em astrócitos e não há evidência de que exista em neurónios. Sabe-se agora que os astrócitos também possuem toda a maquinaria necessária à libertação vesicular de transmissores químicos (gliotransmissores), através de exocitose dependente de cálcio. Apesar das inúmeras evidências sugerindo a interacção dos astrócitos com os terminais pré e pós sinápticos que estiveram na génese do conceito de sinapse tripartida, a importância dos transientes de cálcio nos astrócitos e da libertação de gliotransmissores é, ainda, muito controversa. Um primeiro objectivo dos meus estudos de Doutoramento relacionou-se com a investigação das possíveis contribuições da sinalização nos astrócitos para a função cerebral. Colocou-se como hipótese subjacente a estas experiências que a sinalização de cálcio nos astrócitos modularia a plasticidade sináptica e a dinâmica das redes neuronais. A ser esse o caso, da abolição das elevações de cálcio nos astrócitos através da eliminação dos receptores IP3 de tipo 2, esperar-se-ia uma alteração nas respostas fisiológicas que afectasse a capacidade dos animais realizarem tarefas comportamentais complexas. Nesta tese apresento evidências experimentais de que a sinalização nos astrócitos é necessária para a plasticidade dos circuitos neuronais, contribuindo, nomeadamente, para a retenção de memórias e recordações. Aqui se mostra, também, através de um projecto de colaboração, que a libertação vesicular de gliotransmissores pode afectar as oscilações da rede neuronal, em particular as de frequência rápida- oscilações gama. Pensa-se que as oscilações gama sejam cruciais para as capacidades cognitivas e a sua destabilização é frequentemente observada em doenças do sistema nervoso central, como a esquizofrenia e o autismo. Evidências anteriores sugerem que o controlo inibitório dos neurónios principais através dos interneurónios de disparo rápido que expressam parvalbumina (PV) é, também, fundamental para a existência de ritmos gama normais. Estas células são particularmente sensíveis ao stress oxidativo durante o seu período de maturação, que em ratinhos acontece na segunda semana após o nascimento. Em particular, manipulações que normalmente causam alterações reversíveis no fenótipo dos interneurónios parvalbuminérgicos em ratinhos adultos, desencadeiam alterações permanentes quando realizadas durante o período perinatal. É o caso da activação da via da IL6/Nox2, desencadeada pela exposição repetitiva ao antagonista dos receptores NMDA, quetamina, o que, por sua vez, conduz a uma diminuição da expressão de PV e da enzima que sintetiza o neurotransmissor inibitório GABA, GAD67. Neste trabalho investiguei, também, se essa vulnerabilidade poderia constituir um substrato para alterações celulares e sinápticas que pudessem conduzir a alterações permanentes das redes e sistemas. Os resultados obtidos mostraram que a diminuição dos marcadores inibitórios, desencadeada pela exposição à quetamina durante a segunda semana pós-natal, estava correlacionada com uma diminuição da excitabilidade dos neurónios parvalbuminérgicos e a consequente desregulação da sua capacidade de controlo inibitório sobre os neurónios principais. Mais, as alterações sinápticas iniciadas pela quetamina durante a infância foram suficientes para induzir alterações significativas na dinâmica da rede neuronal, em particular nas oscilações gama, em fase ulterior de desenvolvimento. Devido à curta semivida da quetamina, este trabalho sugere que a destabilização temporária dos receptores NMDA durante a maturação dos neurónios parvalbuminérgicos possa estar na génese das alterações observadas em diversas doenças neuropsiquiátricas. Dados obtidos recentemente no nosso laboratório sugerem que, à semelhança do que acontece com o bloqueio farmacológico dos receptores NMDA, a eliminação do receptor metabótropico de glutamato mGluR5 em neurónios parvalbuminérgicos (PV-mGluR5) também conduzia à diminuição da expressão de PV e GAD67 em várias regiões cerebrais, incluindo o hipocampo. No presente trabalho verifiquei que tal efeito era acompanhado de uma redução funcional das projecções inibitórias para as células piramidais, sem que tal comprometesse significativamente a plasticidade sináptica no hipocampo. Investigações futuras poderão clarificar se a atenuação da expressão de PV e GAD67 observada no mutante PV-mGluR5 se reflecte na dinâmica da rede neuronal e quais os mecanismos de sinalização que contribuem para tal efeito. Apesar do mecanismo patofisiológico referido anteriormente ser desencadeado pela libertação de IL-6, e de estarem documentados muitos outros efeitos nefastos produzidos por esta citoquina na função cerebral, também lhe foram atribuídas diversas acções neuroprotectores. Estas acções paradoxais motivaram o meu interesse em estudar como é que um mediador inflamatório como a IL-6 poderia ter efeitos benéficos no cérebro. A indicação prévia de que a IL-6 aumentaria a expressão de receptores A1 da adenosina nos astrócitos, levou-me a participar num trabalho de colaboração em que se investigou se os efeitos benéficos da IL-6 poderiam ser devidos à amplificação das acções mediadas pelos receptores A1 da adenosina expressos nos neurónios, cujos efeitos neuroprotectores são sobejamente conhecidos. Os dados obtidos mostraram que os efeitos benéficos da IL-6 eram, pelo menos em parte, indirectos, confirmando a hipótese de que esta citoquina eleva a expressão de receptores A1 em neurónios, potenciando por esta via as suas acções na transmissão sináptica e na neuroprotecção.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT, SFRH/BD/18046/2004/ e SFRH/BD/21589/2005); School of Behavioral Cognitive Neurosciences (BCN)Ribeiro, Joaquim Alexandre, 1941-Sejnowski, Terrence J.(Terrence Joseph), 1947-Repositório da Universidade de LisboaDuarte, António Pinto, 1978-2014-02-20T18:05:18Z201420132014-01-01T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/10591TID:101234589enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T13:06:20Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/10591Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T02:35:02.107913Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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