Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Rodrigues, Bruno Miguel Cerqueira
Data de Publicação: 2020
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/1822/76915
Resumo: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde
id RCAP_6f2499cda62785a7ee9b3fb7f2cbe34f
oai_identifier_str oai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/76915
network_acronym_str RCAP
network_name_str Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
repository_id_str https://opendoar.ac.uk/repository/7160
spelling Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infectionA infeção do timo e a dominância de células T durante a infeção por Mycobacterium aviumCélulas TMicobactériasTimoMycobacteriaT cellsThymusCiências Médicas::Ciências da SaúdeTese de doutoramento em Ciências da SaúdeEm infeções por micobactérias, as células T CD4+ desempenham um papel fundamental no desenvolvimento de uma resposta imunitária protetora. O reconhecimento de antigénios micobacterianos através dos receptores de células T (TCR) inicia a resposta imunitária adaptativa, em parte através da secreção de interferão gamma (IFNγ). Embora esteja descrito que vários antigénios micobacterianos estimulam uma resposta imunitária mediada por células T CD4+ , é controverso quais os antigénios responsáveis por uma resposta imunitária protetora. Adicionalmente, o timo, órgão onde se diferenciam as células T, é um alvo de infeção por micobactérias e, no caso específico de Mycobacterium avium, as células T recém diferenciadas são tolerantes a este patogénio. Contudo, os mecanismos subjacentes a esta tolerância induzida pela infeção são ainda desconhecidos. Esta tese foi desenvolvida para abordar duas questões distintas mas complementares, utilizando o modelo animal de infeção por M. avium: i) quão protetora é uma resposta imunitária mediada por um repertório de TCR direcionado, na sua maioria, a um único antigénio micobacteriano, o antigénio 85 (Ag85); ii) quais os mecanismos subjacentes à tolerância induzida pela infeção do timo. Neste trabalho mostramos que os ratinhos P25, que expressam um TCR transgénico específico para o Ag85, controlam a infeção por M. avium com a mesma eficácia que os ratinhos do tipo selvagem e que, apesar da produção elevada de IFNγ, nenhuma imunopatologia é detectada. Estes dados sugerem que uma resposta imunitária direcionada ao Ag85 é suficiente para controlar a infeção. Não observámos alterações na celularidade do timo ou na produção de novas células T em ratinhos P25 infetados, sugerindo que os níveis de Ag85 presentes durante a infeção são insuficientes para gerar tolerância numa população tão numerosa de células T específicas. Contudo, quando doses elevadas de Ag85 foram administradas diretamente no timo destes ratinhos, observámos uma diminuição nas células T recém diferenciadas (RTEs) quer no timo quer na periferia. Observámos que, quimeras de medula óssea reconstituídas com 1% de precursores de ratinhos P25 apresentavam um número reduzido de RTEs desta origem e com uma menor capacidade de proteção. Esses dados sugerem que as células T específicas para o Ag85 são eliminadas no timo e que células que escapam têm uma menor capacidade para estabelecer uma resposta imunitária protetora.During infections by mycobacteria, CD4+ T cells play a vital role in the establishment of a protective immune response. Their recognition of mycobacterial antigens, through T cell receptors (TCR), initiates the adaptive immune response, through the secretion of IFNγ. While numerous mycobacterial antigens are known to elicit a CD4+ T cell mediated-immune response, controversy still exists on which antigens that elicit a protective immune response at different stages of the infection. In addition, the organ where T cells differentiate, the thymus, is a target for these infections and, in the case of Mycobacterium avium, newly differentiated T cells are rendered tolerant to the invading pathogen; the mechanisms underlying this infection-induced tolerance are unknown. This thesis was developed to address two distinct but complementary questions, using the mouse model of M. avium infection: i) how protective is the immune response mediated by a TCR repertoire mostly directed to a single antigen, the antigen 85 (Ag85); ii) which are the mechanisms underlying thymic infection-induced tolerance. We show that P25 mice, expressing a transgenic TCR specific for Ag85, control M. avium infection at the same level as wild type mice and that, in spite of the high production of IFNγ, no enhanced immunopathology is detected. This suggests that an Ag85-dominated T cell response is appropriate to control M. avium infection. Focusing on the thymi of M. avium infected P25 mice, we observed no alterations on its cellularity or T cell output, hypothesizing that the Ag85 levels within the thymus during infection are unable to tolerize such a large population of specific T cells. In contrast, when high doses of Ag85 were intrathymically administered to P25 mice a decrease in both thymic CD4 single positive and splenic recent thymic emigrants (RTEs) was observed. In agreement, BM chimeras receiving 1% P25 precursors, revealed lower numbers of P25 RTEs with lower protective ability. These data suggest that part of the Ag85-specific T cells are deleted within the thymus, and that the cells that escape have an impaired ability to mount a protective immune response against M. avium infection.The work presented in this thesis was funded by the Foundation for Science and Technology (FCT) through the PhD Fellowship FCT-DFRH-SFRH/BD/80352/2011 and performed the Life and Health Sciences Research Institute (ICVS), School of Medicine, University of Minho, Braga, Portugal (ICVS/3B’s – PT Government Associate Laboratory, Braga/Guimarães, Portugal).FEDER funds through the Operational Programme Competitiveness Factors – COMPETE and Nacional Funds through FCT – Foundation for Science and Technology under the project POCI-01-0145-FEDER-007038; and by the project NORTE-01-0145-FEDER-000013, supported by Norte Portugal Regional Operational Programme (NORTE2020), under the PORTUGAL 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (ERDF).Correia-Neves, MNóbrega, CláudiaUniversidade do MinhoRodrigues, Bruno Miguel Cerqueira2020-10-232020-10-23T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/1822/76915eng101400705info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2024-05-11T05:39:16Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/76915Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-28T15:25:21.759427Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
dc.title.none.fl_str_mv Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
A infeção do timo e a dominância de células T durante a infeção por Mycobacterium avium
title Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
spellingShingle Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
Rodrigues, Bruno Miguel Cerqueira
Células T
Micobactérias
Timo
Mycobacteria
T cells
Thymus
Ciências Médicas::Ciências da Saúde
title_short Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
title_full Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
title_fullStr Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
title_full_unstemmed Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
title_sort Thymic infection and T cell immunodominance during Mycobacterium avium infection
author Rodrigues, Bruno Miguel Cerqueira
author_facet Rodrigues, Bruno Miguel Cerqueira
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Correia-Neves, M
Nóbrega, Cláudia
Universidade do Minho
dc.contributor.author.fl_str_mv Rodrigues, Bruno Miguel Cerqueira
dc.subject.por.fl_str_mv Células T
Micobactérias
Timo
Mycobacteria
T cells
Thymus
Ciências Médicas::Ciências da Saúde
topic Células T
Micobactérias
Timo
Mycobacteria
T cells
Thymus
Ciências Médicas::Ciências da Saúde
description Tese de doutoramento em Ciências da Saúde
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020-10-23
2020-10-23T00:00:00Z
dc.type.driver.fl_str_mv doctoral thesis
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/1822/76915
url http://hdl.handle.net/1822/76915
dc.language.iso.fl_str_mv eng
language eng
dc.relation.none.fl_str_mv 101400705
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia
instacron:RCAAP
instname_str FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia
instacron_str RCAAP
institution RCAAP
reponame_str Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
collection Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
repository.name.fl_str_mv Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia
repository.mail.fl_str_mv info@rcaap.pt
_version_ 1833595306575396864

Registros relacionados