Insights on the mechanisms underlying the development of heteroresistance to colistin in Acinetobacter baumannii

• Main Author: VIEGAS, Sarah Gothe Esteves
• Publication Date: 2022
• Format: Master thesis
• Language: eng
• Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
• Download full: http://hdl.handle.net/10362/159181
• topic: Microbiologia médica; Acinetobacter baumannii; Colistina; Efluxo; Bombas de efluxo; Heterorresistência; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas

A versatilidade de mecanismos de resistência, intrínsecos ou adquiridos, encontrados em Acinetobacter baumannii são um constante desafio no que diz respeito ao combate às infecções provocadas por estas bactérias. Para o tratamento de infecções provocadas por estirpes de A. baumannii multirresistente (MDR), a colistina é geralmente a última opção terapêutica. No entanto, isolados clínicos resistentes a quase todos os antibióticos disponíveis, incluindo à colistina, têm vindo a ser reportados por todo o mundo. Alguns destes isolados apresentam ainda heterorresistência à colistina, um fenómeno que consiste na existência de uma população heterogénea com uma, ou várias subpopulações, com diferentes níveis de resistência ao antibiótico, em comparação com a população predominante da mesma estirpe. Os mecanismos subjacentes à heterorresistência à colistina são complexos e diversificados entre diferentes espécies bacterianas, e pouco compreendidos em A. baumannii. Neste estudo, três variantes isogénicas de uma estirpe de A. baumannii MDR, produtora de carbapenemases, com heterorresistência à colistina, variante L, variante S e variante XS, foram caracterizadas morfológica, fenotípica e genotipicamente. O crescimento em meio Levine-agar suplementado com colistina revelou diferentes morfologias de colónias entre as variantes, que por sua vez apresentam diferentes perfis de resistência à colistina, diferentes taxas de crescimento, e um fenótipo de heterorresistência estável. Estes resultados indicam que subpopulações heterorresistentes à colistina poderão ser selecionadas mediante exposição ao antibiótico. Todas as variantes apresentam um aumento da actividade de efluxo com respostas diferentes perante o inibidor de efluxo tioridazina, colistina e brometo de etídio. Nomeadamente, a variante L e a variante S demonstram sobreexpressão dos genes adeG, craA, abeM e também para o gene abeS na variante S. Mutações no gene pmrB, que codifica o regulador de dois componentes PmrAB envolvido na modificação de lipopolissacáridos, e nos genes lpxC e lpxD responsáveis pela biossíntese do lípido A foram observadas em todas as variantes. Este estudo evidência a presença de mais do que um mecanismo envolvido no desenvolvimento da heterorresistência à colistina em A. baumannii.