Intranasal Delivery of Antiepileptic Drugs: Non-clinical Evaluation of Pharmacokinetics and Brain Biodistribution

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Main Author: Serralheiro, Ana Isabel Azevedo
Publication Date: 2016
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: https://hdl.handle.net/10316/29482
Summary: Tese de doutoramento em Ciências Farmacêuticas, na especialidade de Farmacologia e Farmacoterapia, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
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spelling Intranasal Delivery of Antiepileptic Drugs: Non-clinical Evaluation of Pharmacokinetics and Brain BiodistributionBioanalysisBrain distributionCarbamazepineHigh performance liquid chromatographyIn vivo studiesIntranasal administrationLamotrigineMouseNose-to-brain transportPharmacokineticsTese de doutoramento em Ciências Farmacêuticas, na especialidade de Farmacologia e Farmacoterapia, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de CoimbraEven though remarkable advances in the treatment of epilepsy have been made over the last years, the currently available anticonvulsant pharmacotherapy is unsatisfactory as it provides only the management of epileptic seizures, is not effective in a significant percentage of patients, and is often associated to several adverse effects. Therefore, the development of novel and alternative therapeutic approaches towards a safer and more effective seizure control is urgently needed. The search for an ideal antiepileptic drug (AED) that will be capable of preventing, delaying or modifying epilepsy is still ongoing. However, since the process of discovery and development of new chemical entities is very expensive and commonly accompanied by reduced rates of success, the use of already existing AEDs by improving some of their formulation properties, delivery systems or routes of administration aiming at allowing their efficient and prompt delivery to the brain could also be an attractive strategy. Owing to the unique anatomical connection between the nasal cavity and the central nervous system, a great deal of interest has recently been focused on the exploitation of the intranasal (IN) route for the delivery of therapeutics directly to the brain by circumventing the blood-brain barrier (BBB). Indeed, the olfactory region is the only site in the human body where the nervous system is in direct contact with the surrounding environment, providing a great opportunity for drugs intranasally administered to gain a quick and easy access to the brain, minimising their systemic exposure. The purpose of the present thesis was to assess and compare the pharmacokinetic behaviour of phenytoin (PHT), carbamazepine (CBZ), oxcarbazepine (OXC) and lamotrigine (LTG) administered via the IN and intravenous (IV) routes to mice and to investigate whether a direct transport of the referred compounds from nose to brain could be involved. This project started with the development and validation of appropriate and reliable bioanalytical techniques to support the execution of the intended pharmacokinetic and brain biodistribution studies. In essence, two high performance liquid chromatographic methods coupled with ultraviolet detection were properly validated for the quantification of drugs and some of their respective main metabolites in mouse plasma, brain (whole brain, olfactory bulb and frontal cortex) and liver matrices. An additional technique developed in human plasma has also shown to be a useful tool to be applied in clinical practice. Due to unexpected difficulties encountered during the definition and optimisation of the in vivo experimental setup, two of the four initially proposed test molecules were excluded from further investigation, which was performed only with CBZ and LTG. The fairly comparable concentration-time profiles of both of these drugs obtained in plasma, brain and liver following IN and IV administrations to mice, together with a high IN absolute bioavailability, underscored the fact that a substantial absorption of the drugs from the nasal vasculature into the systemic circulation has occurred. Conversely, the uneven biodistribution profile after IN delivery of either CBZ or LTG, with the highest drug concentration levels attained in the olfactory bulb contrasted with the homogeneous biodistribution pattern typically observed following IV injection, strongly suggesting the involvement of a pathway to directly transport these drugs from nose-to-brain, bypassing the BBB. According to our results, it seems that the IN route can be assumed as a suitable and a valuable drug delivery strategy for the chronic treatment of epilepsy and, in the specific case of CBZ, it gathers favourable conditions to be also applied in acute convulsive emergencies. Considering all its inherent potential and indisputable advantages, the IN administration may likewise emerge as a promising and a non-invasive alternative approach for a prospective management of pharmacoresistance.Apesar de, ao longo dos últimos anos, terem sido alcançados avanços notáveis no que ao tratamento da epilepsia diz respeito, a terapêutica farmacológica anticonvulsivante atualmente disponível não é satisfatória, uma vez que possibilita apenas o controlo das crises epiléticas, não é eficaz numa percentagem muito significativa de doentes e é frequentemente associada a vários efeitos adversos. Deste modo, afigura-se urgente o desenvolvimento de abordagens terapêuticas novas e alternativas com vista a um controlo mais seguro e eficaz das crises. A procura pelo fármaco antiepilético (AED) ideal que permita prevenir, retardar ou modificar a doença ainda permanece uma realidade. Porém, tendo em conta que o processo de descoberta e desenvolvimento de novas entidades químicas é geralmente muito dispendioso e acompanhado de uma reduzida taxa de sucesso, a otimização das propriedades de formulação, sistemas de entrega ou vias de administração de AEDs já estabelecidos e disponíveis na clínica também poderá constituir uma estratégia muito atrativa. A ligação anatómica ímpar entre a cavidade nasal e o sistema nervoso central tem recentemente suscitado um interesse particular na exploração da via intranasal (IN) para a entrega de agentes terapêuticos diretamente para o cérebro, circunscrevendo a barreira hemato-encefálica (BBB). De facto, a região olfativa representa o único local do corpo humano onde o sistema nervoso se encontra em contacto direto com o meio ambiente, oferecendo assim uma grande oportunidade aos fármacos administrados por via IN de atingirem o cérebro de uma forma rápida e facilitada, minimizando a sua exposição sistémica. Com o trabalho de investigação subjacente à presente dissertação pretendeu-se avaliar e comparar o comportamento farmacocinético da fenitoína (PHT), carbamazepina (CBZ), oxcarbazepina (OXC) e lamotrigina (LTG) administrados por via IN e intravenosa (IV) a murganhos, e investigar o eventual envolvimento de um transporte direto para estas moléculas desde a cavidade nasal até ao cérebro. Este projeto iniciou-se com o desenvolvimento e validação de técnicas bioanalíticas adequadas e confiáveis para suportar a execução dos estudos farmacocinéticos e de biodistribuição cerebral pretendidos. Para tal, foram validados dois métodos de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a deteção ultravioleta para a quantificação dos referidos fármacos e alguns dos seus principais metabolitos em matrizes de plasma, cérebro (cérebro total, bolbo olfativo e córtex frontal) e fígado de murganho. Uma técnica adicional em plasma humano foi ainda desenvolvida demonstrando aplicabilidade na prática clínica. Face a dificuldades inesperadamente encontradas durante a definição e otimização do protocolo experimental in vivo, apenas a CBZ e a LTG, de entre as quatro moléculas teste inicialmente propostas, foram amplamente avaliadas neste trabalho. A semelhança observada entre os perfis de concentração-tempo em plasma, cérebro e fígado após a administração IN e IV a murganhos, juntamente com a elevada biodisponibilidade absoluta IN indicaram a ocorrência de uma absorção substancial de ambos os fármacos a partir da vasculatura nasal para a circulação sanguínea. Por outro lado, em oposição a um padrão de biodistribuição cerebral homogéneo tipicamente observado mediante administração IV, após administração IN foi obtido um perfil muito heterogéneo com níveis de concentração de CBZ e LTG mais elevados no bolbo olfativo, sugerindo assim o provável envolvimento de uma via de transporte direto desde a cavidade nasal até ao cérebro contornando a BBB. De acordo com os nossos resultados, pressupõe-se que a via IN seja assumida como uma estratégia válida e apropriada para a administração continuada de ambos os fármacos visando o tratamento crónico da epilepsia, reunindo no caso específico da CBZ condições favoráveis para ser aplicada também em situações de emergência convulsiva. Considerando todas as suas vantagens e potencial inerente, a administração IN poderá igualmente representar uma abordagem alternativa, não-invasiva e promissora para um controlo prospetivo da epilepsia farmacorresistente.FCT - SFRH/BD/64895/20092016-01-07doctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionSERRALHEIRO, Ana Isabel Azevedo - Intranasal delivery of antiepileptic drugs : non-clinical evaluation of pharmacokinetics and brain biodistribution. Coimbra : [s.n.], 2016. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/29482https://hdl.handle.net/10316/29482SERRALHEIRO, Ana Isabel Azevedo - Intranasal delivery of antiepileptic drugs : non-clinical evaluation of pharmacokinetics and brain biodistribution. Coimbra : [s.n.], 2016. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/29482https://hdl.handle.net/10316/29482TID:101504225engSerralheiro, Ana Isabel Azevedoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2020-05-29T10:05:43Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/29482Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T05:01:44.496930Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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