Formulations For The Treatment of Vascular Aging

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Main Author: Guímaro, Carolina Rodrigues
Publication Date: 2024
Format: Master thesis
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: https://hdl.handle.net/10316/117931
Summary: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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Despite their potential, challenges related to specificity and toxicity persist and there are limited studies for delaying vascular aging and preventing CVDs.Our hypothesis is that the selective elimination of senescent cells at the tissue level may grant us an additional level of safety and efficacy that is currently not possible with the current therapeutic strategies. This hypothesis is supported by the fact that senescent cells, from different tissues and organs, use different pro-survival pathways. Currently, it is not known how to modulate more selectively senescent endothelial cells (ECs) from other cells.In this thesis, we propose that the selective modulation of senescent ECs can be achieved by selective microRNAs (miRs) delivered by engineered extracellular vesicles (EVs). We (i) established endothelial senescence models (human coronary artery endothelial cells – HCAECs and mouse aortic endothelial cells – MAECs) through gamma-irradiation (γ-irradiation), (ii) isolated and characterized urine-derived EVs, (iii) validated the therapeutic efficacy of miR-3915, miR-3940 and miR-4693-loaded EVs into HCAECs and MAECs and (iv) investigate the underlying mechanism of action.Our results demonstrate that we successfully use miR-EVs to reduce senescence-associated markers in both human and mouse ECs, suggesting their potential as a novel therapeutic approach. To the best of our knowledge, this study represents the first investigation into the therapeutic potential of miR-EVs as senotherapeutics for endothelial senescence.Overall, the findings in this thesis outline a potentially effective new approach to a therapeutic strategy that modulates ECs senescence, creating new avenues for the treatment of vascular aging.A senescência celular, caracterizada por uma paragem irreversível do ciclo celular e por um fenótipo secretório pró-inflamatório (FSAS), é uma característica do envelhecimento que está relacionada com várias doenças. A acumulação de células senescentes contribui para a disfunção dos tecidos e acelera a progressão de condições crónicas, incluindo as doenças cardiovasculares (DCVs), uma das principais causas de mortalidade global. Assim, os investigadores têm desenvolvido estratégias para modular seletivamente as células senescentes para potencialmente retardar as doenças relacionadas com a idade. Apesar do seu potencial, os desafios relacionados com a especificidade e toxicidade persistem e existem estudos limitados para retardar o envelhecimento vascular e prevenir as DCVs.A nossa hipótese é que a modulação seletiva de células senescentes ao nível do tecido pode conceder-nos um nível adicional de segurança e eficácia que atualmente não é possível com as estratégias terapêuticas atuais. Esta hipótese é suportada pelo facto de as células senescentes, de diferentes tecidos e órgãos, utilizarem diferentes vias de sobrevivência. Atualmente, não se sabe como modular de forma mais seletiva as células endoteliais (CEs) senescentes de outras células.Nesta tese, propomos que a modulação seletiva das CEs senescentes possa ser alcançada através de microARNs (miRs) seletivos entregues por vesículas extracelulares (VEs). Para tal, (i) estabelecemos modelos de senescência endotelial (CEs da artéria coronária humana – CEACHs e CEs da aorta do murganho - CEAMs) através de irradiação gama (irradiação-γ), (ii) isolamos e caracterizamos VEs derivados da urina, (iii) validamos a eficácia terapêutica dos VEs carregados com miR-3915, miR-3940 e miR-4693 em CEACHs e CEAMs e (iv) investigamos o mecanismo de ação subjacente.Os nossos resultados demonstram que utilizamos com sucesso VEs-miR para reduzir marcadores associados à senescência em CEs humanas e de murganho, sugerindo o seu potencial como uma nova abordagem terapêutica. Do nosso conhecimento, este estudo representa a primeira investigação sobre o potencial terapêutico dos VEs-miR como senoterapêutico para a senescência endotelial.No geral, os resultados desta tese demonstram uma nova abordagem para a modulação da senescência em CEs, criando novas vias para o tratamento do envelhecimento vascular.Outro - FCT project 2022.07615.PTDCOutro - TREATABLE: Targeted anti- senescence formulations2024-09-262030-09-25T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/117931https://hdl.handle.net/10316/117931TID:203827813engGuímaro, Carolina Rodriguesinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:35:41Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117931Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:11:49.080478Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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