Epithelial and vascular compartments modulation by tissue macrophages during lung development

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Main Author: Pereira, Caroline Isabel Borges
Publication Date: 2017
Format: Master thesis
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: https://hdl.handle.net/1822/81857
Summary: Dissertação de mestrado em Ciências da Saúde
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spelling Epithelial and vascular compartments modulation by tissue macrophages during lung developmentModelação do desenvolvimento pulmonar epitelial e vascular pelos macrófagos tecidularesCiências Médicas::Ciências da SaúdeDissertação de mestrado em Ciências da SaúdePreterm birth is one of the causes of mortality and morbidity in childhood mainly due to lung immaturity. Glucocorticoids therapy is administered to promote lung maturation. However, recent studies showed that glucocorticoids promote several side effects, as respiratory and neurological impairments during child and mostly adulthood. The search for new therapeutic approaches is necessary to improve life quality of these individuals. Recently, tissue macrophages were described as fundamental effectors in the modulation of several organs development, mainly in processes such as branching morphogenesis and vasculature formation. In lung, it is known that they are present since the beginning of lung embryonic stage (embryonic day (E) 9.5). However, their function throughout lung development is unknown. Using a macrophage-deficiency mice model (colony stimulating factor-1 receptor knockout (Csf1r -/- ) mice) team unpublished data showed impairments in lung morphology, with decreased airspaces and increased number of mesenchyme-like cells at fetal and postnatal saccular lung developmental stage. This stage is mainly characterized by specification of the terminal sacs, and alveolar and vasculature differentiation. Accordingly, we hypothesized that tissue macrophages are involved in regulation of distal epithelium and vasculature differentiation during the saccular stage. In order to test this, we investigated lung epithelial markers and vascular mediators’ transcripts and proteins expression in lung tissues from fetal and newborns Csf1r -/- mice at saccular stage. Transcripts relative expression of distal epithelium markers evidenced a disequilibrium at alveolar differentiation. Protein expression analyses of Sp-c (ATII cell marker) and Aqp5 (ATI cell marker) demonstrated a reduction in alveolar differentiation in Csf1r -/- mice at saccular stage. Since the epithelial-endothelial crosstalk is crucial to a normal lung development, vasculature was also investigated. Analysis of some vascular mediators showed an unbalance at transcript expression levels in Csf1r -/- mice lungs. Additionally, protein expression evaluation of two specific endothelial markers showed impairments in vasculature formation in most of Csf1r -/- lungs. However, vascular defects emerged later in development compared with the alveolar disruption. In summary, our data demonstrate the influence of fetal tissue macrophages in the modulation of alveolar epithelium differentiation, with consequently effects on vasculature, probably by the secretion and/or induction of specific mediators. New therapeutic approaches may rise from these tissue macrophages mediators to accelerate lung maturation.O nascimento prematuro é uma das principais causas de mortalidade e morbilidade durante a idade infantil devido à imaturidade pulmonar. A administração de glucocorticoides como terapia promove a maturação pulmonar. No entanto, estudos recentes demonstram que a sua administração promove diversos feitos adversos, nomeadamente problemas respiratórios e neurológicos durante uma idade infantil e principalmente na idade adulta. A procura de novas abordagens terapêuticas é necessária de modo a melhorar a qualidade de vida destes indivíduos. Recentemente, os macrófagos tecidulares foram descritos como células fundamentais na modulação do desenvolvimento de vários órgãos, principalmente nos processos de ramificação morfogénica e na formação da vasculatura. No pulmão sabe-se que estes estão presentes desde o início da fase embrionária (dia embrionário (E) 9.5). No entanto, a sua função ao longo do desenvolvimento pulmonar é desconhecida. Utilizando um modelo de ratinho deficiente em macrófagos tecidulares (colony stimulating factor-1 receptor knockout (Csf1r -/- )), dados não publicados da equipa demonstram malformações na morfologia pulmonar, com um decréscimo nos espaços aéreos e um aumento do número de células do tipo mesenquimatoso durante o período fetal e pós-natal da fase sacular do desenvolvimento pulmonar. Esta fase é maioritariamente caracterizada pela especificação dos sacos terminais, e diferenciação dos alvéolos e da vasculatura. Portanto, a nossa hipótese é que os macrófagos tecidulares estão envolvidos na regulação da diferenciação do epitélio distal e da vasculatura durante a fase sacular. De modo a testar esta hipótese, nós estudámos a expressão dos transcritos de marcadores do epitélio e de mediadores da vasculatura e a sua expressão proteica em pulmões provenientes de fetos e recém-nascidos Csf1r -/- na fase sacular. A expressão relativa dos transcritos de moléculas relacionadas com o epitélio distal evidenciou um desequilíbrio na diferenciação alveolar. A expressão proteica da proteína surfactante C (marcador de células alveolares do tipo II) e da aquaporina-5 (marcador de células alveolares do tipo I) demonstraram uma redução na diferenciação alveolar nos ratinhos Csf1r -/- na fase sacular. Sendo a interação epitélio-endotélio crucial para um normal desenvolvimento pulmonar, a vasculatura foi também estudada. A análise de alguns mediadores vasculares demonstrou um desequilíbrio nos níveis de expressão destes transcritos nos pulmões dos ratinhos Csf1r -/-. Adicionalmente, a expressão proteica de dois marcadores endoteliais demonstrou deficiências na formação vascular na maioria dos pulmões de ratinhos Csf1r -/- . No entanto, este distúrbio na formação da vasculatura foi evidente apenas mais tarde no desenvolvimento em comparação com os defeitos epiteliais alveolares. Em sumário, os nossos dados demonstram a influência dos macrófagos tecidulares na modulação da diferenciação do epitélio alveolar, com consequentes efeitos na vasculatura, provavelmente devido à secreção e/ou indução de mediadores específicos. Novas abordagens terapêuticas poderão surgir dos mediadores produzidos pelos macrófagos tecidulares para acelerar a maturação pulmonar.O financiamento para a realização deste projeto provém dos fundos do Programa Operacional Regional do Norte (NORTE 2020), sobre o Acordo de Parceria PORTUGAL 2020, através do Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional (FEDER). O financiamento da FEDER advém também do Programa Operacional Fatores de Competitividade – COMPETE, e dos fundos nacionais através da Fundação para a Ciência e Tecnologia sobre POCI-01-0145-FEDER-007038; e sobre o projeto NORTE-01-0145-FEDER-000013.Costa, SandraUniversidade do MinhoPereira, Caroline Isabel Borges2017-10-262017-10-26T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/81857eng202441997info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2024-05-11T04:23:05Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/81857Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-28T14:47:01.264594Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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