Desenvolvimento de novos potenciais inibidores de Glicosiltransferases como uma estratégia terapêutica promissora para o cancro

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Martins, Vítor José Inácio
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/36480
Resumo: Tese de mestrado, Química (Química) Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2018
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spelling Desenvolvimento de novos potenciais inibidores de Glicosiltransferases como uma estratégia terapêutica promissora para o cancroNucleósidosHidratos de CarbonoSínteseGlicosiltransferasesCancroTeses de mestrado - 2018Departamento de Química e BioquímicaTese de mestrado, Química (Química) Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2018A glicosilação é a modificação pós-traducional mais prevalente nas proteínas e outras biomoléculas, sendo crucial no correto funcionamento de muitos processos fisiopatológicos, tais como a adesão celular, ativação de recetores, resposta imunológica.1–7 As glicosiltransferases são as enzimas responsáveis pela glicosilação de mono-, oligo- e polissacáridos, proteínas ou lípidos, formando glicanos e outros glicoconjugados. No cancro, mudanças nos padrões de glicosilação são prevalentes nos seus vários estágios, sendo que este fenómeno é considerado uma das características do cancro.5 Logo a inibição de certas glicosiltransferases é uma estratégia promissora na terapia contra o cancro.8 No âmbito desta Dissertação foram sintetizados quatro compostos análogos de açúcares de nucleósido difosfato, substratos naturais das glicosiltransferases, contendo grupos (triazolil)metilamida como miméticos mais estáveis, tanto hidroliticamente como enzimaticamente, e neutros do grupo difosfato. Estes compostos contêm variações na unidade glicosílica do fragmento nucleósido, existindo nucleósidos de piranose e furanose, e na regioquímica da ligação N-glicosídica, existindo nucleósidos com ligações N7 e N9.9 Os compostos foram obtidos com rendimentos que variam entre 25% e 73%. Estes compostos foram depois estudados quanto à sua solubilidade em meio biológico, verificando-se uma boa solubilidade quando co-solubilizados em DMEM contendo até 0,5% de DMSO. Estudos preliminares relativos à sua ação citotóxica sobre células da linha MDA-MB-231 foram também realizados. A viabilidade celular das células MDA-MB-231 foi testada pelo método de exclusão com azul tripano e por observação fotográfica das células. Após a realização dos testes, verificou-se uma ligeira diminuição na viabilidade celular.Glycosylation is the most common post-translational modification present in proteins and other biomolecules, playing a crucial role in the regulation of many physiopathological processes, such as cell-cell adhesion, receptor activation and immune response.1–7 Glycosyltransferases are the enzymes responsible for glycosylation of mono-, oligo- and polysaccharides, proteins or lipids, leading to the formation of glycans and other glycoconjugates. In cancer, changes in glycosylation patterns are ubiquitous in its stages, which can be considered as one of its hallmarks.5 Therefore, inhibition of certain glycosyltransferases is a promising therapeutic strategy in cancer therapy.8 In this Dissertation, four sugar diphosphate nucleoside analogues, natural substrates for glycosyltransferases, were synthesised, containing a (triazolyl)methylamide moiety as a more enzymatic/hydrolytic stable and neutral bioisostere of the diphosphate moiety. These compounds have variations on the glycosyl unit of the nucleoside fragment, containing either a pyranose or a furanose ring, and on the regiochemistry of the N-glycosidic bond, forming both N7 and N9 nucleosides.9 The compounds were synthesised in yields ranging from 25% to 73%. These four compounds were further evaluated for their solubility in biological media and showed good solubility when co-solubilized in DMEM containing up to 0,5% of DMSO. Preliminary studies on their cytotoxic activity in MDA-MB-231 breast cancer cells were also performed. Cell viability assays were conducted using two methods: Trypan blue exclusion and by photographic cell observation. After testing, these molecules showed a slight decrease in cell viability.Xavier, Nuno Manuel Ribeiro Martins, 1982-Videira, PaulaRepositório da Universidade de LisboaMartins, Vítor José Inácio2020-12-01T01:30:18Z201820182018-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/36480TID:202193870porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T14:02:33Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/36480Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:01:10.915842Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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