The role of α-Synuclein in neuronal innate immunity activation: Implications to Parkinson's disease

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Catarina Filipa Guerreiro de
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/10316/117889
Resumo: Dissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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spelling The role of α-Synuclein in neuronal innate immunity activation: Implications to Parkinson's diseaseO papel da α-Sinucleína na ativação neuronal da imunidade inata: Implicações na doença de ParkinsonParkinson's diseaseα-synucleinneuronal innate immunitymitochondriagut-brain axisdoença de Parkinsonα-sinucleínaimunidade inata neuronalmitocôndriaeixo intestino-cérebroDissertação de Mestrado em Biologia Celular e Molecular apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaParkinson's Disease (PD), the second most common neurodegenerative disorder, poses a significant public health challenge due to the rapid rise in global life expectancy and aging populations. Current treatments offer only modest symptomatic relief, underscoring the need for novel and effective therapies. Historically, inflammation observed in the blood and brain of PD patients was considered a consequence rather than a contributor to the disease's progression. Recent evidence, however, suggests that inflammation plays a causative role, particularly with the potential involvement of α-synuclein (aSyn) as a relevant player in innate immunity. Our study explores the body-first PD etiology, where proinflammatory intermediates target neurons, inducing aSyn expression and mitochondrial dysfunction as part of the neuronal innate immune response. We demonstrate that inflammation and aSyn accumulation are induced by LPS, not mediated by GATA2, while mitochondrial dysfunction triggered by MPP+ increases GATA2 activation, enhancing aSyn expression. Interestingly, recombinant aSyn decreases GATA2 activation, probably as a negative feedback mechanism to reduce the toxic effects of aSyn accumulation in the cell. Our findings indicate aSyn’s dual role: as part of the immune response to external insults and, when accumulated, as a toxin leading to mitochondrial dysfunction and cell death. These insights uphold aSyn’s physiological role in immunity, becoming pathological upon overproduction and aggregation. This study highlights the critical interplay between inflammation, aSyn, and mitochondrial dysfunction in PD progression, offering potential pathways for therapeutic intervention.A doença de Parkinson (DP), a segunda doença neurodegenerativa mais comum, representa um desafio significativo para a saúde pública devido ao rápido aumento da esperança de vida global e de populações envelhecidas. Os tratamentos atuais oferecem apenas um alívio modesto dos sintomas, sublinhando a necessidade de terapias novas e eficazes. Historicamente, a inflamação observada no sangue e no cérebro de doentes de Parkinson era considerada uma consequência da progressão da doença, ao invés de contribuinte para a mesma. No entanto, evidências recentes sugerem que a inflamação tem um papel causador, particularmente com o potencial envolvimento da α-sinucleína (aSyn) como interveniente relevante na imunidade inata. O nosso estudo explora uma etiologia da DP com início desta no sistema nervoso periférico, em que intermediários pró-inflamatórios atuam sobre os neurónios, induzindo a expressão de aSyn e disfunção mitocondrial como parte de uma resposta neuronal de imunidade inata. Demonstramos que LPS promove inflamação e a acumulação de aSyn, não mediada por GATA2, enquanto a disfunção mitocondrial via MPP+ aumenta a ativação de GATA2, intensificando a expressão de aSyn. É interessante notar que aSyn recombinante diminui a ativação de GATA2, provavelmente como um mecanismo de feedback negativo para reduzir os efeitos tóxicos da acumulação de aSyn na célula. Os nossos resultados são indicativos de um papel duplo da aSyn: como parte da resposta imunitária a insultos externos e, quando acumulada, como uma toxina causadora de disfunção mitocondrial e morte celular. Estas observações reforçam o papel fisiológico da aSyn na imunidade, tornando-se patológica após produção excessiva e agregação. Este estudo destaca a interação crítica entre inflamação, aSyn e disfunção mitocondrial na progressão da DP, proporcionando potenciais vias para intervenções terapêuticas.2024-09-122030-09-11T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/117889https://hdl.handle.net/10316/117889TID:203827830engOliveira, Catarina Filipa Guerreiro deinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:35:36Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117889Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:11:46.781452Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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