A smart approach for brain targeting of mesenchymal stem cells secretome in Parkinson’s disease

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Main Author: Antunes, Sandra Raquel Pinto Barata
Publication Date: 2025
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: https://hdl.handle.net/1822/94972
Summary: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde
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spelling A smart approach for brain targeting of mesenchymal stem cells secretome in Parkinson’s diseaseUma estratégia eficiente para a entrega cerebral do secretoma das células estaminais mesenquimatosas na doença de ParkinsonParkinson’s diseaseMesenchymal stem cellsSecretomeLipid-based nanoparticlesDoença de ParkinsonCélulas estaminais mesenquimatosasSecretomaNanopartículasCiências Médicas::Ciências da SaúdeTese de doutoramento em Ciências da SaúdeParkinson’s disease (PD) is the neurodegenerative condition whose prevalence is the fastest growing worldwide. Clinically, it is primarily characterized by motor signs including bradykinesia, rest tremor, and rigidity. These symptoms mainly result from the degeneration of dopaminergic neurons of the nigrostriatal system and consequent dopamine decline, which together with intracellular inclusions of α-synucleincontaining aggregates, represent the major pathological hallmarks of PD. Currently, there is no cure or clinical therapy capable of delay the neurodegenerative process. In the context of PD research, the secretome of Mesenchymal stem cells (MSCs) has been suggested as an alternative treatment due to its neuroprotective and regenerative properties. However, the secretome is composed by soluble factors and extracellular vesicles, whose circulation half-lives are usually very short, representing a challenge in terms of delivery. Thus, the major objective of this thesis was to developed brain-targeting functionalized lipidbased nanoparticles to function as delivery vehicles for secretome. Firstly, we aimed to assess the effect of aging in a 6-hydroxydopamine-induced PD rodent model, which is widely used on research. The rationale behind this study was because aging represents the biggest disease risk factor for developing idiopathic PD, but it is often disregarded in pre-clinical studies. Our results revealed that aging had a negative impact on animal welfare, skilled motor function and in dopaminergic cell survival, supporting the use of aged animals when modeling idiopathic disease. Afterwards, to address the main goal of this work we firstly evaluate the potential of lipid-based materials to encapsulate the whole MSC secretome using different lipids. Notably, the secretome was fully incorporated into lipid structures leading to the formation of bicontinuous cubic phases. Subsequently, bulk lipid structures were dispersed into nanoparticles, namely cubosomes and liposomes, with suitable diameters to function as drug delivery systems. However, contrarily to MSC secretome-loaded liposomes, cubosomes were not stable undergoing fast agglomeration. Therefore, liposomes were selected for the following experiments, functionalized with a brain targeting ligand [lactoferrin (Lf)] and further characterized. Lf-modified MSC secretome-loaded liposomes displayed suitable characteristics in terms of size, surface charge, secretome release profile, and cellular biocompatibility. Finally, we addressed its therapeutic potential in pre-clinical models of PD. Lf-secretome-loaded liposomes were able to protect dopaminergic neurons both in vitro and in vivo, as well as led to better motor outcomes in a mice model of PD, even at low doses of secretome. Overall, our study highlight the potential of Lf-secretome-loaded liposomes to function as a brain-targeting delivery system therapy for PD. Additional studies are required using aging animals as a better predictive pre-clinical model. Moreover, we need to further explore the mechanisms that are underline the protective effects of Lf-modified MSC-secretome loaded liposomes in the context of PD.A doença de Parkinson (DP) é a condição neurodegenerativa cuja prevalência mais sobe em todo o mundo. É caracterizada maioritariamente por sinais motores, como bradicinesia, tremor de repouso e rigidez, os quais resultam da degeneração dos neurónios dopaminérgicos do sistema nigrostriatal e do consequente declínio da dopamina. Estas, juntamente com inclusões intracelulares de α-sinucleína, representam as principais características patológicas da DP. Atualmente, não existe cura ou tratamento capaz de retardar o processo neurodegenerativo. Neste sentido, o secretoma de células estaminais mesenquimatosas (MSCs) tem sido sugerido como alternativa, devido às suas propriedades neuroprotetoras e regenerativas. Contudo, este é composto por fatores solúveis e vesículas extracelulares, cujo tempo em circulação costuma ser muito curto, representado um desafio em termos de estratégia de entrega. Assim, o principal objetivo desta tese foi desenvolver nanopartículas lipídicas funcionalizadas para funcionarem como veículos de entrega do secretoma ao cérebro. O primeiro objetivo foi avaliar o efeito do envelhecimento num modelo de roedor induzido pela 6-hidroxidopamina, um dos mais utilizados em investigação. Isto porque o envelhecimento representa o maior fator de risco para o desenvolvimento da DP idiopática, mas muitas vezes não é considerado em estudos pré-clínicos. Os resultados do estudo mostraram que o envelhecimento teve um impacto negativo no bem-estar animal, na função motora fina e na sobrevivência das células dopaminérgicas, reforçando a necessidade do uso de animais mais velhos nos estudos in vivo. Seguidamente, para atingir o objetivo principal deste trabalho, avaliamos o potencial de materiais lipídicos para encapsular o secretoma usando diferentes lípidos. Notavelmente, o secretoma foi totalmente incorporado nas estruturas lipídicas, levando à formação de fases cúbicas bicontínuas. Posteriormente, as estruturas lipídicas foram dispersas em nanopartículas, nomeadamente cubossomas e lipossomas, com diâmetros adequados para funcionarem como sistemas de entrega de fármacos. No entanto, ao contrário dos lipossomas carregados com secretoma, os cubossomas não eram estáveis, sofrendo rápida aglomeração. Assim, seguimos com os lipossomas para as experiências seguintes, os quais foram funcionalizados para direcionamento cerebral [lactoferrina (Lf)] e posteriormente caracterizados. Os lipossomas carregados com secretoma e funcionalizado com Lf apresentaram características adequadas em termos de diâmetro, carga superficial, perfil de libertação e biocompatibilidade celular. Finalmente, avaliamos o seu potencial terapêutico, tendo demontrado proteger os neurónios dopaminérgicos tanto em modelos in vitro como in vivo, assim como melhorou a performance motora de murganhos com DP, mesmo a baixas doses de secretoma. No geral, este estudo destaca o potencial destes lipossomas para funcionar como veículos de administração de secretoma para a DP. Considerando o seu maior poder preditivo como modelo animal, estudos adicionais usando animais mais velhos serão necessários, bem como para explorar os mecanismos responsáveis pelos efeitos terapêuticos destes lipossomas na DP.This work was funded by “la Caixa” Foundation and Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) through Iniciativa Ibérica de Investigación y Innovación Biomedica, under the agreement LCF/PR/HP20/52300001. Financial support was also provided by grants from the FCT (Doctoral fellowship to Sandra Barata-Antunes PD/BDE/135568/2018). This work been also funded by ICVS Scientific Microscopy Platform, member of the national infrastructure PPBI - Portuguese Platform of Bioimaging (PPBI-POCI-01-0145-FEDER-022122). This work has also been developed under the scope of projects NORTE-01-0145- FEDER-000013, NORTE-01-0145-FEDER-000023, supported by the Northern Portugal Regional Operational Program (NORTE 2020), under the Portugal 2020 Partnership Agreement, through the European Regional Development Fund (FEDER) and by National funds, through the FCT: project UIDB/50026/2020 (DOI: 10.54499/UIDB/50026/2020), UIDP/50026/2020 (DOI: 10.54499/UIDP/50026/2020) and LA/P/0050/2020 (DOI: 10.54499/LA/P/0050/2020).Salgado, A. J.Sousa, Rui Pedro Romero AmandiUniversidade do MinhoAntunes, Sandra Raquel Pinto Barata2025-01-232025-01-23T00:00:00Zdoctoral thesisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersionapplication/pdfhttps://hdl.handle.net/1822/94972eng101591250info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-15T01:17:54Zoai:repositorium.sdum.uminho.pt:1822/94972Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T04:21:13.987015Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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