Alterations in synaptic plasticity and memory in aging and Alzheimer's disease: the role of adenosine A2A receptors

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Olaio, Simão Pedro Alves
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/10316/117780
Resumo: Dissertação de Mestrado em Bioquímica apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia
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spelling Alterations in synaptic plasticity and memory in aging and Alzheimer's disease: the role of adenosine A2A receptorsAlterações da plasticidade sináptica e memória no envelhecimento e na doença de Alzheimer: o papel dos recetores A2A da adenosinaAdenosine A2 receptorsAgingMemoryAlzheimer's diseaseAdenosine modulationReceptores A2 de adenosinaEnvelhecimentoMemóriaDoença de AlzheimerModulação de adenosinaDissertação de Mestrado em Bioquímica apresentada à Faculdade de Ciências e TecnologiaThe lifespan of the human population has been steadily on the rise for several years, with a 20-year increase from 1960 to the present day. With aging, various health problems arise, with memory loss being one of the most prevalent. This mnemonic decline has been associated with deterioration in hippocampal synaptic plasticity, particularly in long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD), with pathologies such as Alzheimer's disease (AD) showing synaptic deficits at an early stage. In AD there is an increase in extracellular levels of adenosine, a neuromodulator that plays a vital role in memory processing through its inhibitory A1 receptor (A1R) and facilitatory A2A receptor (A2AR), and the overexpression of the latter is sufficient to cause mnemonic damage, while its blockade is capable of reversing this damage. Extracellular adenosine is mostly derived from the processing of adenosine 5’-triphosphate (ATP) released during brain activity, with the vesicular nucleotide transporter (VNUT) regulating the storage of this ATP in synaptic vesicles and its frequency-dependent release, and the equilibrative nucleoside transporter 1 (ENT1) modulating the availability of adenosine through the transport across the membrane.The aim of this study was to assess the impact of A2AR on aging and in AD. Furthermore, since available extracellular adenosine is dependent on the activity of both ENT1 and VNUT, we also probed for alterations in these two transporters after the induction of AD-like conditions.Using adult (12-months-old) and aged (24-months-old) mice, we observed that genetically eliminating A2AR in forebrain neurons had a minimal impact on memory and synaptic plasticity in these animals. However, in a mouse model of AD obtained through intracerebroventricular (I.C.V.) injection with oligomeric Aβ1-42, considered a culprit agent for AD onset, removing A2AR from the hippocampus normalized synaptic plasticity. Regarding ENT1, its inhibition leads to disturbances in LTP, regardless of age and the presence/absence of A2AR. Moreover, in AD conditions, ENT1 density was found to be increased. Conversely, there was a decrease in VNUT levels in our AD mouse model.Taken together, these results provide new insights into the complex role of A2AR in memory and synaptic plasticity, emphasizing that its dysfunction is particularly pronounced under conditions of neuronal insult and is not specifically influenced by aging itself, as well as highlighting the importance of ENT1 and VNUT as possible key players in synaptic dysregulation.A esperança de vida da população humana tem aumentado de forma constante desde há vários anos, com um incremento de 20 anos desde 1960 até aos dias de hoje. Com o envelhecimento surgem vários problemas de saúde, sendo um dos mais prevalentes a perda de memória. Este declínio mnemónico tem sido associado a uma deterioração da plasticidade sináptica do hipocampo, em particular da potenciação a longo prazo (LTP) e da depressão a longo prazo (LTD), com patologias como a doença de Alzheimer (DA) apresentando défices sinápticos numa fase precoce. Na DA há um aumento dos níveis extracelulares de adenosina, um neuromodulador que desempenha um papel vital no processamento da memória através do seu recetor inibitório A1 (A1R) e do recetor excitatório A2A (A2AR), sendo que a sobreexpressão deste último é suficiente para causar danos mnemónicos, enquanto o seu bloqueio é capaz de os reverter. A adenosina extracelular é maioritariamente derivada do processamento da adenosina 5’-trifosfatoo (ATP) libertado durante a atividade cerebral, sendo que o transportador vesicular de nucleótidos (VNUT) regula o armazenamento deste ATP nas vesículas sinápticas e a sua libertação dependente da frequência, e o transportador equilibrativo de nucleósidos 1 (ENT1) modula a disponibilidade de adenosina através do seu transporte membranar.O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto do A2AR no envelhecimento e na DA. Além disso, uma vez que a adenosina extracelular disponível depende da atividade dos ENT1 e dos VNUT, procurámos também detetar alterações nestes dois transportadores após a indução de condições semelhantes à DA. Utilizando murganhos adultos (12 meses de idade) e idosos (24 meses de idade), observámos que a eliminação genética do A2AR nos neurónios do prosencéfalo teve um impacto mínimo na memória e na plasticidade sináptica destes animais. No entanto, num modelo de murganho da DA obtido através de uma injeção intracerebroventricular (I.C.V.) com Aβ1-42 oligomérico, considerado um agente culpado pelo aparecimento da DA, a remoção de A2AR do hipocampo normalizou a plasticidade sináptica. Relativamente à ENT1, a sua inibição leva a perturbações na LTP, independentemente da idade e da presença/ausência de A2AR. Além disso, em condições de AD, a densidade de ENT1 foi encontrada aumentada. Por outro lado, verificou-se uma diminuição dos níveis de VNUT no nosso modelo de murganho com DA.Em conjunto, estes resultados fornecem novos conhecimentos sobre o papel complexo do A2AR na memória e plasticidade sináptica, sublinhando que a sua disfunção é particularmente pronunciada em condições de insulto neuronal, não sendo especificamente influenciada pelo envelhecimento, e destacando a importância do ENT1 e VNUT como possíveis actores-chave na desregulação sináptica.FCT2024-07-312030-07-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesishttps://hdl.handle.net/10316/117780https://hdl.handle.net/10316/117780TID:203828461engOlaio, Simão Pedro Alvesinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-04-02T17:35:21Zoai:estudogeral.uc.pt:10316/117780Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T06:11:40.611306Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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