Planejamento, síntese e avaliação do potencial antitumoral de compostos arilsulfonil-hidrazônicos

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Fernandes, Thais Batista
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bioisosterism; Bioisosterismo; Cancer; Câncer; Citotoxicidade; Citotoxicity; Medicinal chemistry; Modelagem molecular; Molecular modeling; Química farmacêutica
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-01102015-134701/

A capsaicina é um componente pungente das pimentas do gênero capsicum que possui atividade antitumoral. Na busca por compostos antineoplásicos mais eficazes e seletivos em relação aos disponíveis atualmente, foi desenvolvido um análogo sulfonamídico sintético da capsaicina, o RPF101, que apresentou atividade citotóxica superior em linhagens de adenocarcinoma de mama. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi otimizar a atividade do RPF101 a partir da síntese de análogos sulfonil-hidrazônicos planejados por bioisosterismo. Treze análogos foram sintetizados em três etapas, baseando-se na reação entre cloreto de sulfonila e hidrato de hidrazina para obtenção do intermediário sulfonil-hidrazida; oxidação do álcool piperonílico para obtenção do piperonal; e reação de adição nucleofílica entre sulfonil-hidrazida e piperonal ou vanilina, que apresentaram rendimentos entre 23 e 85%. Os compostos foram caracterizados por metodologias de RMN 1H/13C, faixa de fusão e análise elementar e avaliados quanto sua capacidade citotóxica em células de adenocarcinoma de mama (MDA-MB-231 e MCF-7) pelo método do MTT. Dois análogos mostraram-se ativos nas duas linhagens, dos quais o mais promissor, RPF906 (IC50 em MDA-MB-231 = 104,6 µM) foi submetido a estudos de elucidação mecanística, onde observou-se indução de apoptose, causando interrupção do ciclo celular na fase G0/G1. Os resultados obtidos mostraram que o grupo benzodioxol favorece a atividade biológica quando comparado ao grupo metilcatecol. Estudos de modelagem molecular sugerem que uma maior hidrofilicidade esteja relacionada com uma atividade superior. Embora menos ativas que seu protótipo, as sulfonil-hidrazonas apresentaram efeito biológico e mostram-se promissoras no desenvolvimento de compostos com potencial antitumoral. Novas modificações moleculares devem ser planejadas com o intuito de otimizar a atividade e seletividade destes compostos.