Investigação clínica e genética de pacientes com susceptibilidade a infecções micobacterianas

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Napoleão, Sarah Maria da Silva
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: eixo IL-12/IFN- γ genética; genetics; IL-12/IFN- γ axis; imunodeficiências primárias, Micobactérias; mycobacteria, Mendelian susceptibility to mycobacterial infections; primary immunodeficiencies; susceptibilidade mendelianas a infecções micobacterianas
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03102023-155818/

As imunodeficiências primárias (IDPs), ou erros inatos da imunidade (EII), são doenças causadas por alterações genéticas que resultam em susceptibilidade a infecções, autoimunidade, doenças autoinflamatórias, câncer e doenças alérgicas. A recorrência de infecções micobacterianas é um dos quadros clínicos sugestivos de EII, como a suscetibilidade mendeliana a infecções micobacterianas (MSMD), cujos indivíduos afetados possuem, precipuamente, defeito nas vias dependentes das citocinas IL-12 e IFN- γ. Foram investigados defeitos genéticos e mecanismos imunopatológicos em pacientes brasileiros com suscetibilidade a infecções micobacterianas. Pacientes que apresentam sinais sugestivos dessa susceptibilidade, como reação adversa a vacina BCG, mais de 1 caso de tuberculose extrapulmonar ou de difícil tratamento, infecções por micobactérias atípicas foram incluídos na pesquisa, com vista a identificação de possíveis outras imunodeficiências primárias. De acordo com a suspeita diagnóstica direcionada pela análise clínica de cada paciente, realizouse avaliação funcional do eixo IL-12/IFN- γ, juntamente com avaliação da capacidade de fosforilação de STAT1 (em monócitos) e STAT4 (nos linfócitos) e a expressão dos receptores de IFNGR1 e IL12RB1, além de avaliação da NADPH oxidase pelo ensaio de dihidrorodamina (DHR). Após os testes funcionais, conduziu-se a investigação genética por sequenciamento de exoma total (WES) para EII, descritos na literatura, e sequenciamento de DNA (Sanger) para confirmar os achados relacionados à suscetibilidade a infecções micobacterianas. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, dos quais dois apresentaram variantes patogênicas confirmadas nos genes ISG15; um no gene IFNGR1 e outro duas variantes no gene IL12RB1, todos genes já identificados como causas genéticas da MSMD. Esses achados apresentam possibilidades futuras de melhor compreensão dos componentes envolvidos na resposta imune antimicobacteriana e demais vias do sistema imunológico.