Participação da via da PI3K em neurônios SF1 do hipotálamo na homeostase energética

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Jesus, Aline Alves de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: 17β estradiol; DIO; Energy homeostasis; Homeostase energética; Neurônios SF1; PI3K; SF1 neurons; VMH
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-08022024-155611/

A obesidade ocorre devido a um desequilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto calórico e afeta milhões de pessoas ao redor do mundo, estando ligada a um risco aumentado para o desenvolvimento de doenças cardíacas, diabetes mellitus e síndrome metabólica. Mulheres no final da vida reprodutiva (menopausa) apresentam maior risco de desenvolver obesidade, quando comparadas aos homens. Diversos estudos têm demonstrado que este evento ocorre devido à diminuição na menopausa, da produção do hormônio ovariano 17β estradiol (E2) que desempenha importante função na homeostase energética. O hipotálamo, considerado o principal regulador para promover a homeostase do organismo no sistema nervoso central (SNC), recebe sinais hormonais como o E2 e de nutrientes do sistema periférico que atuam em populações de neurônios do núcleo arqueado (ARC), que expressam pró-opiomelanocortina (POMC) e transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART), neuropeptídeos que promovem efeitos anorexígenos (reduzem a ingestão alimentar e induzem à saciedade), e outra população de neurônios que expressam neuropeptídeo Y (NPY) e proteína Agouti (AgRP), neuropeptídeos orexígenos (estimulam o apetite). A estimulação dos neurônios POMC por sua vez, induz disparos aos neurônios dos núcleos de segunda ordem, como os neurônios que expressam o fator esteroidogênico 1 (SF1) do núcleo hipotalâmico ventromedial (VMH), que por sua vez, regulam a ingestão alimentar e o gasto energético, atenuando a DIO. Entretanto, pouco se sabe sobre os mecanismos intracelulares pelos quais os neurônios do VMH medeiam estes efeitos. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo investigar a importância da sinalização mediada por fosfatidilinositol quinase 3 (PI3K) em neurônios SF1 do VMH na homeostase energética, assim como, a participação desta via nos efeitos do E2 na regulação do peso corporal. A metodologia Cre-lox foi utilizada para a geração de camundongos com deleção específica da subunidade catalítica P110α em neurônios SF1, o que nos permitiu gerar camundongos SF1-cre;P110αflox/flox (experimentais), e P110αflox/flox (controles). Foram avaliados peso corporal, ingestão alimentar, calorimetria indireta, termogênese, metabolismo glicêmico, concentrações séricas de insulina e leptina em animais experimentais e controles de ambos os sexos, tratados com dieta regular (RD) ou hiperlipídica (HFD). Fêmeas foram submetidas a ovariectomia (OVX) e implante subcutânea de pellet de E2 para a avaliação do peso corporal, ingestão alimentar, gasto energético e termogênese. Demonstramos que a deleção condicional de P110α em neurônios SF1 do VMH (SF1-cre;P110αflox/flox) reduziu o consumo de O2 e gasto energético em camundongos machos sob dieta RD. Contudo, a redução da atividade da PI3K no VMH não afetou o peso corporal, ingestão alimentar, tolerância à glicose e a insulina. Em camundongos fêmeas SF1-cre;P110αflox/flox, observou-se um aumento da ingestão alimentar acumulada, porém não houve alteração no peso corporal, calorimetria indireta e tolerância à glicose e a insulina. Quando desafiados com HFD, a ruptura da PI3K em neurônios SF1, causou um aumento significante do peso corporal que foi mais relevante em fêmeas sem alterar a ingestão alimentar. Em ambos os sexos observou-se redução na tolerância à insulina, no gasto energético e na termogênese. A deleção condicional da subunidade P110α no VMH, reduziu parcialmente os efeitos do 17β-estradiol em fêmeas OVX no controle do peso corporal, na estimulação do gasto energético, atividade simpática e termogênese do TAM. Coletivamente, nossos resultados indicam que a atividade da PI3K nos neurônios SF1 do VMH desempenha um papel relevante na proteção da obesidade induzida por dieta (DIO) e participa nas ações do E2 na regulação da homeostase energética em camundongos fêmeas.