Identificação e anotação funcional de RNAs longos não codificadores associados à subtipos moleculares em tumores pancreáticos

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Pessôa, Diogo de Oliveira
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Heterogeneidade tumoral; lncRNAs; NMF; PDAC; Tumor heterogeneity
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24102019-115425/

O Adenocarcinoma Pancreático Ductal (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma - PDAC) é a sé- tima causa de mortes por câncer no mundo, com uma taxa de sobrevida de apenas 6%. Embora alguns genes estejam recorrentemente mutados em grande parte dos tumores e sejam críticos para a oncogênese, a heterogeneidade das alterações moleculares tanto no tumor quanto em componentes do microambiente tumoral se reflete em diferentes características fenotípicas com comportamentos clínicos distintos e que têm sido associados a diferentes subtipos moleculares através da análise computacional de dados de alterações somáticas e transcricionais no PDAC. RNAs não codificadores longos (lncRNAs) têm sido reconhecidos como importantes reguladores da expressão gênica em doenças proliferativas mas sua associação com subtipos em PDAC e sua contribuição para o estabelecimento de diferentes fenótipos moleculares e clínicos da doença não foi explorada até o momento. Neste trabalho, foi implementada uma abordagem computacional com o objetivo de identificar e anotar funcionalmente lncRNAs associados a subtipos moleculares de PDAC. Inicialmente, a classificação não supervisionada por Fatoração Matricial Não Negativa (Non-Negative Matrix Factorization - NMF) de dados de expressão gê- nica global de amostras clínicas disponíveis publicamente (The Cancer Genome Atlas - TCGA) resultou na identificação de quatro subgrupos distintos de PDAC, que recapitulam os fenótipos Exócrino/Endócrino, Imunogênico, Escamoso e Progenitor descritos na literatura. Uma análise de expressão diferencial permitiu a identificação de assinaturas de expressão gênica características que incluem lncRNAs associados a cada subgrupo. Através da construção de redes de coexpressão de mRNAs e lncRNAs e a identificação de módulos da rede significativamente enriquecidos em genes que participam em vias moleculares conhecidas foi possível inferir possíveis funções biológicas à lncRNAs associados aos diferentes subtipos moleculares, tais como funções exócrinas/neuroendócrinas, imunogênicas, reparo de DNA/progressão do ciclo celular e progenitoras/morfogênicas. Entre ele, o subgrupo 3, enriquecido para fenótipo Escamoso e associado a hiper-expressão do supressor tumoral TP63, possui dois lncRNAS hiper-expressos neste subgrupo em relação aos outros subgrupos, sendo que o lncRNA antissenso FAM83A-AS1 tem a predição de interagir com as proteínas FGFR2, AXIN1, PTEN, BRAF, SMAD4, TGFBR2, TP53 e CDKN2A, que exercem funções importantes na transdução de sinal e supressão tumoral no câncer incluindo o de pâncreas. Entre os lncRNAs hipo-regulados no subgrupo 3 em relação ao outros subgrupos, alguns, como FLJ42875, LOC338651, C20orf56 e LOC38838 tem predição de interação com alta afinidade à proteína BRCA2, que está envolvida no reparo de DNA e participa de processos de resistência à quimioterápicos. As informações trazidas por este estudo permitem gerar hipóteses sobre a contribuição de lncRNAs para a definição de subtipos moleculares de PDAC e priorizar candidatos e experimentos para estudos funcionais de modo a contribuir para um melhor entendimento sobre os mecanismos de ação de lncRNAs na tumorigênese e agressividade do câncer de pâncreas.