Estudo clínico, histológico e molecular de crianças com distrofia muscular congênita por deficiência de lamina A/C

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Pasqualin, Livia Meirelles de Araujo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Biópsia; Biopsy; Child; Criança; Distrofias musculares/congênito; Genes; Hipotonia muscular; Lamin type A/genetics; Lamina tipo A/genética; Membrana nuclear; Muscle hypotonia; Muscular dystrophies/congenital; Nuclear envelope
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5138/tde-14102013-123033/

Introdução: As Distrofias Musculares Congênitas (DMCs) são um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças musculares que se manifestam ao nascimento ou no primeiro ano de vida, sendo caracterizadas por hipotonia, fraqueza muscular, retardo do desenvolvimento motor e retrações fibrotendíneas. O músculo esquelético apresenta-se distrófico, mas sem alterações estruturais específicas. Em quase metade dos casos a doença é causada pela deficiência da laminina alfa;-2 (merosina). Outras deficiências proteicas descritas incluem: colágeno VI, selenoproteína N1, várias glicosiltransferases responsáveis pela glicosilação da alfa- distroglicana e lamina A/C. Vários genes já foram identificados. Objetivo: o objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular das crianças com DMC por deficiência de lamina A/C. Método: Foram incluídos 13 pacientes com diagnóstico clínico e histológico de DMC, com expressão muscular normal para distrofina, sarcoglicanas, merosina, colágeno 6 e disferlina. Os pacientes foram reavaliados segundo protocolo clínico e neurológico. As biópsias musculares realizadas previamente foram revisadas e o estudo das mutações no gene da lamina A/C foi realizado através de sequenciamento de toda região codificadora do gene. Resultados: Identificamos mutações em 30,7% dos pacientes (quatro casos) com fenótipo clínico de DMC por deficiência de lamina A/C. Todas as mutações encontradas (p.E358K, p.R249W, e p.N39S) ocorreram em heterozigose e de novo e já haviam sido descritas na literatura em pacientes com distrofias musculares. Em geral, estes pacientes apresentavam um grave comprometimento motor com o característico aspecto de cabeça caída, com início dos sintomas nos primeiros dois anos de vida. A CPK estava elevada entre 2 a 6 vezes o padrão superior da normalidade. O padrão histológico variou desde um músculo levemente até gravemente distrófico. Curiosamente, no estudo histológico do músculo, um dos pacientes apresentou agregados intracitoplasmáticos. Um outro paciente apresentava associadamente alterações neurogênicas ao estudo eletroneuromiográfico. Em todos os casos observamos complicações respiratórias, cardíacas e distúrbios de deglutição. Houve um caso de morte súbita, provavelmente em decorrência de arritmia cardíaca. Conclusões: A correlação genótipo-fenótipo permanece difícil, mas todos os casos apresentaram sinal da cabeça caída, comprometimento respiratório, cardíaco e biópsia muscular distrófica. A ampliação do conhecimento clínico e histológico pode orientar o diagnóstico e direcionar para o estudo molecular adequado, além de permitir o diagnóstico precoce das complicações, tão frequentes na DMC por deficiência de lamina A/C. Os exons 1, 4 e 6 são os mais frequentemente mutados e devem ser pesquisados inicialmente. Esta série de casos contribui também por demonstrar a distribuição universal da doença