Efeito do calcitriol nas alterações da microvasculatura renal provocadas pelo bloqueio do receptor AT1 durante o desenvolvimento em ratos: mecanismos envolvidos

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Deluque, Amanda Lima
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Calcitriol; Desenvolvimento renal; Kidney development; Microvasculatura renal; Renal microvasculature; Renin-angiotensin system; Sistema renina-angiotensina
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-17122019-122157/

Alterações da vasculatura renal que ocorrem durante a programação fetal, podem provocar distúrbios na estrutura e na função renal que repercutem na vida adulta. Diversos fatores estão envolvidos no processo de angiogênese, como fatores pró e anti-angiogênicos que são expressos na vida embrionária e também em condições patológicas como as angiopoetinas (Angpts)-1 e 2, receptor Tie-2 e óxido nítrico (NO). O calcitriol (vitamina D ativa) tem efeitos na diferenciação, proliferação, manutenção da célula endotelial, eventos importantes no desenvolvimento renal e na modulação do gene da renina. Ratos expostos a antagonistas do sistema renina-angiotensina (SRA) durante a lactação desenvolvem alterações renais, evidenciando sua participação no desenvolvimento dos rins de mamíferos. Este estudo visa avaliar o efeito do calcitriol nas alterações da angiogênese renal provocadas pela exposição ao losartan (antagonista do receptor tipo 1 de angiotensina II [ANGII], AT1) em ratos no período de lactação e os mecanismos celulares e moleculares envolvidos nesse processo. Ratos Wistar machos foram divididos em quatro grupos: 1- SAC, filhotes de mães que receberam sacarose 2% durante os 21 dias de lactação; 2- SAC+Calcitriol, filhotes de mães que receberam sacarose 2% durante os 21 dias e após a lactação receberam calcitriol (6 ng/dia) administrado através de mini-bomba osmótica por 4 semanas; 3- LOS, filhotes de mães que receberam losartan (100 mg/kg/dia) durante os 21 dias de lactação; 4- LOS+Calcitriol, , filhotes de mães que receberam losartan (100 mg/kg/dia) durante os 21 dias e após a lactação receberam calcitriol (6 ng/dia) administrado através de mini-bomba osmótica por 4 semanas. Os animais dos diferentes grupos foram acompanhados por 60 dias. No 59º dia, a pressão arterial sistólica (PAS) foi avaliada e os animais foram colocados em gaiolas metabólicas para coleta da urina de 24 horas. No dia seguinte, amostras de sangue foram coletadas para a avaliação da função renal e os rins retirados para realização de estudos histológicos, imunoistoquímicos e de Western blot. Os animais do grupo LOS apresentaram aumento da PAS, dos níveis plasmáticos de creatinina, da excreção fracional de sódio (FENa+) e de albuminúria e redução da osmolalidade urinária comparados aos grupos controles. Essas alterações foram menos intensas no grupo LOS+Calcitriol que apresentou aumento dos níveis teciduais de NO. Foram observadas alterações da estrutura renal como, hidronefrose, atrofia papilar e distúrbios da formação dos vasos retos. Os estudos de imunoistoquímica evidenciaram aumento da expressão de marcadores de células mesenquimais (?-SMA e vimentina) e de macrófagos (ED-1) e redução da marcação de células endoteliais (JG12), óxido nítrico endotelial (eNOS) e sinaptopodina (marcador de barreira glomerular). O tratamento com calcitriol atenuou essas alterações induzidas pelo losartan. A expressão de AT1 foi maior do grupo LOS em comparação com o grupo controle. As expressões de Angpt-1 e Angpt-2 não foram diferentes, contudo, a expressão do receptor Tie-2 estava diminuída no grupo LOS+Calcitriol em comparação ao grupo controle. Os resultados mostram que os animais expostos ao bloqueio do AT1 no período de lactação apresentaram distúrbios na microvasculatura renal na vida adulta que foram atenuadas pelo tratamento com calcitriol.