Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2018 |
| Autor(a) principal: |
Marchiori, Marcelo Fiori |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-23052019-091042/
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Resumo: |
As mucinas são glicoproteínas de alto peso molecular, que tem como característica fundamental a ligação entre o açúcar ?GalNAc e resíduos de aminoácidos de Ser/Thr (?GalNAc-Ser/Thr). Em tumores, a biossíntese de mucinas encontra-se desregulada, com conseqüente alteração nos padrões de O-glicosilação de suas glicoproteínas. Como resultado, formam-se glicanas anormais e incompletas, as quais são continuamente expressas nas células tumorais e geralmente ausentes nos tecidos saudáveis, sendo assim denominadas de Antígenos de Carboidratos Associados a Tumor (\"TACAs\"), tais como os antígenos Tn (?GalNAc-Ser/Thr), sialil-Tn (Neu5Ac???6-?GalNAc-Ser/Thr) e TF (?Gal1-3?GalNAc-Ser/Thr). Dentre as mucinas tumorais, a MUC1 é a mais investigada, sendo constituída por regiões repetidas em tandem da sequência HGVTSAPDTRPAPGSTAPPA, com cinco sítios potenciais para O-glicosilação (O-?GalNAc). Uma vez constatada a importância dos \"TACAs\", estes começaram a ser utilizados em ensaios clínicos como vacinas terapêuticas, mas com limitado sucesso devido à sua baixa imunogenicidade. Sendo assim, glicopeptídeos sintéticos que mimetizem a seqüência peptídica imunogênica do tipo MUC1 (PDTRP) e que contenham análogos de TACAs apresentam elevado potencial de aplicação no desenvolvimento de novas vacinas antitumorais. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi a síntese do glicopeptídeo Pro-Asp-[Neu5Ac?/?2-triazol-6-?GalNAc-Thr]-Arg-Pro-GlyOH 19B ???, mimetizando mucina do tipo MUC1 de tumores e contendo análogo do antígeno STn. Para preparação do glicopeptídeo 19B ????foi necessária a síntese prévia do glicoaminoácido triazólico Neu5Ac-?/?2-triazol-6-?GalNAc-ThrOH 20B ????por reações sequenciais de CuAAc (,,click chemistry\") entre os blocos 68 e 24 ??? e hidrogenólise. O precurssor azido N3-6-?GalNAc-ThrOBn 68 foi obtido por duas rotas sintéticas assim como o intermediário alcino Neu5Ac?/?-2,3-prop-2-inil 24 ???, porém, este útimo não sendo obtido como anômero puro. O emprego de 20B ????em reações de acoplamento com aminoácidos (SPPS) forneceu o glicopeptídeo 19B ??? após purificação por CLAE. Também foi realizada a síntese e purificação do glicopeptídeo modelo NHAcPro-Asp-[?GalNAc]Thr-Arg-Pro-GlyOH 21, contendo o antígeno natural Tn. Futuras etapas de conjugação de 19B ????e 21 à proteína carreadora BSA e ensaios de imunização em camundongos (BALB/c) serão realizadas para avaliação da capacidade de indução de resposta imunológica destes glicopeptídeos |
