Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2019 |
| Autor(a) principal: |
Costa, Ana Carolina Conchon |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
|
| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
|
| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
|
| Departamento: |
Não Informado pela instituição
|
| País: |
Não Informado pela instituição
|
| Palavras-chave em Português: |
|
| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-18122019-162845/
|
Resumo: |
A gabapentina (GBP), anticonvulsivante utilizado para tratamento de dor neuropática, é eliminada principalmente inalterada na urina. Estudos sugerem que a secreção tubular ativa nos rins contribui para a excreção de GBP. Estudos em ratos com diabetes experimental sugerem que a hiperglicemia reduz a atividade de transportadores de cátions orgânicos (Octs). Assim, o objetivo deste estudo foi investigar o papel dos OCTs na disposição cinética e na farmacodinâmica da GBP em pacientes com dor neuropática e verificar a regulação da atividade desses transportadores pelo controle glicêmico no diabetes. Foi realizado estudo in vitro para avaliar a interação de GBP e do provável inibidor de OCTs cetirizina (CTZ) com transportadores OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, MATE1 e MATE2-K expressos em células HEK. O estudo clínico cruzado foi realizado em pacientes com dor neuropática (n=10, Controle) para avaliar a influência da CTZ na disposição cinética da GBP. Para avaliar o efeito do controle glicêmico, foram investigados pacientes com DM2 controlado (DC, n=9) e DM2 não controlado (DNC, n=10). Todos os participantes investigados apresentavam dor neuropática de intensidade >= 4 na escala visual analógica de dor (EVA) e foram tratados com dose única oral de 300 mg de GBP (Fase 1) ou CTZ (20 mg/dia) durante 5 dias e dose única de GBP no último dia (Fase 2). Apenas os pacientes do grupo Controle participaram da Fase 2. Amostras seriadas de sangue e urina foram coletadas até 36 horas após a administração de GBP. A intensidade de dor foi avaliada nos mesmos tempos de coleta de sangue. Todos os participantes foram genotipados para os polimorfismos SLC22A2 808G>T e SLC22A4 1507C>T. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados por análise não-compartimental. Os experimentos in vitro mostraram que a GBP é substrato para hMATE1 e hOCTN1, e que sua interação com hOCT2 não é clinicamente relevante. A CTZ inibiu os transportadores hOCTs e hMATEs. No estudo clínico, a coadministração de CTZ resultou em aumento de CL/F (14,6 L/h) e Vd/F (151,9 L) e redução de AUC0-? (20,6 ?g.h/mL), quando comparados com a administração da GBP apenas (CL/F: 10,6 L/h; Vd/F 106,2 L; AUC0-? 28,2 ?g.h/mL). As menores concentrações plasmáticas de GBP quando coadministrada com CTZ resultaram em redução na atenuação de dor. O grupo DNC apresentou diferenças marginais nos parâmetros Cmax (1,86 ?g/mL, p=0,08780) e Vd/F (178,8 L, p=0,0506), em relação ao grupo Controle (Cmax: 2,48 ?g/mL; Vd/F: 106,2 L). Não foi encontrada diferença na disposição cinética da GBP entre os genótipos para os polimorfismos investigados. Conclusão: a GBP é substrato dos transportadores renais hMATE1, hOCTN1 e hOCT2. O tratamento com CTZ e a hiperglicemia reduziram a exposição sistêmica da GBP, contudo essas alterações não podem ser explicadas por interação com os transportadores renais. Estes dados sugerem que a CTZ e a hiperglicemia reduzem a biodisponibilidade oral da GBP por saturação dos processos de absorção intestinal |
