"Enovelamento protéico: fatores topológicos".

• Ano de defesa: 2005
• Autor(a) principal: Silva, Inês Regina
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: caracterização topológica; Enovelamento de proteína; lattice model; modelo em rede; Protein folding; restrições estéricas; steric restrictions; topological characterization
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59135/tde-24082005-112844/

O entendimento dos princípios básicos do enovelamento protéico pode conduzir a muitas aplicações importantes. Embora não se conheçam todos os aspectos significativos envolvidos neste problema, experimentos e aproximações teóricas têm produzido avanços relevantes na sua compreensão. Um fato experimental importante tem sido a descoberta de que o logaritmo da taxa de enovelamento log kf se correlaciona linearmente com parâmetros estruturais globais, como a ordem de contato relativa c. Com o propósito de contribuir para o entendimento do processo de enovelamento, o objetivo primordial deste trabalho consiste em explicar o porquê de certas proteínas não seguirem o comportamento linear entre log kf e c, verificado para outras proteínas da mesma classe (usualmente proteínas pequenas e com termodinâmica descrita pela aproximação de dois estados). Para isso foi necessário identificar os parâmetros topológicos da estrutura nativa que constituíssem importantes determinantes da cinética do enovelamento de proteínas globulares. Também se estudou como as especificidades estéricas dos aminoácidos afetam o processo do enovelamento de proteínas, assim como influenciam na correlação entre a ordem de contato relativo e a taxa de enovelamento. Empregou-se neste estudo um modelo simplificado em rede cúbica, que foi tratado por meio de simulações Monte Carlo. Um conjunto de 52 estruturas maximamente compactas, correspondendo a cadeias de tamanho L = 27 monômeros, foi usado para representar estados nativos; estas estruturas foram escolhidas de forma a representar uma variedade significativa de padrões estruturais, independentemente de c. Através de uma análise detalhada da influência de parâmetros topológicos das configurações nativas na cinética do enovelamento, conclui-se que a taxa de enovelamento é fortemente dependente daquilo que denominamos aqui como “conteúdo de estruturas tipo-secundárias" da estrutura nativa. Adicionalmente, observou-se que aquela (taxa), independentemente do valor da ordem de contato relativo, é fortemente influenciada pelos padrões confíguracionais e suas combinações presentes na nativa. Por meio dessa premissa, foi então possível explicar de forma consistente os casos que não obedecem a pretensa relação linear entre log kf e c, levando a concluir que o logaritmo da taxa de enovelamento e a ordem de contato relativo são linearmente dependentes somente para aquelas configurações em que há uma certa quantidade equilibrada (que depende de c) de padrões estruturais, mesclando contatos efetivos de curto alcance (alto conteúdo de estruturas tipo-secundárias), com outros de longo alcance (baixo conteúdo de estruturas tipo-secundárias). Estruturas nativas que quebram este equilíbrio têm sua cinética de enovelamento afetada com respeito à reta de regressão linear ajustada para o conjunto de todas as configurações consideradas. Dessa forma, verificou-se que o mecanismo físico básico que relaciona o conteúdo de estruturas tipo-secundárias e a taxa de enovelamento, envolve o conceito de cooperatividade: se a estrutura nativa é rica em combinações de padrões estruturais ricos em contatos efetivos de curto alcance, o processo de enovelamento é mais rápido porque contatos locais são naturalmente estimulados por flutuações térmicas.