Efeito da Tributirina na fase de iniciação / promoção inicial da hepatocarcinogênese, associada ao desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica em ratos Wistar

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Yamamoto, Roberto Carvalho
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Chemoprevention; Doença hepática gordurosa não alcoólica; Fator de crescimento de fibroblasto 21; Fibroblast growth factor 21; Hepatocarcinogênese; Hepatocarcinogenesis; Non-alcoholic fatty liver disease; PPAR-α Quimioprevenção; Tributirina; Tributyrin
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9132/tde-18052017-115054/

O carcinoma hepatocelular (HCC) é a sexta neoplasia mais comum e a terceira causa de mortalidade por câncer no mundo. Está relacionado, principalmente, à exposição a diversos fatores de risco, como a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). O HCC apresenta mau prognóstico; neste sentido, é importante a adoção de medidas de controle, como a quimioprevenção. A quimioprevenção é o método mais apropriado para se evitar o câncer e consiste na prevenção, inibição ou reversão das etapas iniciais da carcinogênese, pela administração de um ou mais compostos químicos sintéticos ou naturais. Diversos compostos presentes nos alimentos podem apresentar atividade quimiopreventiva, dentre esses, a tributirina (TB), pró-fármaco do ácido butírico. Dessa forma, propôs-se avaliar o efeito quimiopreventivo da TB nas etapas de iniciação/promoção inicial, em ratos submetidos ao modelo de hepatocarcinogênese do hepatócito resistente (RH) associado à NAFLD. Ratos Wistar machos foram distribuídos em Grupo dos animais não tratados (NT), e dois outros grupos experimentais, o grupo RH + NAFLD + maltodextrina (grupo controle isocalórico, CI), e o grupo RH + NAFLD + tributirina (grupo TB). Os animais do grupo CI foram tratados diariamente, por gavagem, com emulsão hiperlipídica [1 mL/100 g de peso corpóreo (p. c)], e maltodextrina (300 mg/ 100 g p.c.), enquanto que os animais do Grupo TB foram tratados diariamente, por gavagem, com emulsão hiperlipídica [1 mL/100 g de p. c.], e TB (200 mg/ 100 g de p.c.), durante 13 semanas consecutivas quando foram eutanasiados. Após esse período, a análise por cromatografia a gás revelou que o grupo dos animais tratados com a tributirina apresentou uma concentração de AB 2.118 vezes superior (p < 0.05) às concentrações de AB constatadas no grupo controle. Em relação aos dados de morfometria de LPNs [lesões pré-neoplásicas persistentes (pLPN) ou em remodelação (rLPN)], a atividade quimiopreventiva da tributirina foi observada a partir da redução (p < 0,05) significativa do número de lesões pré-neoplásicas persistentes (pLPN) em comparação ao grupo controle. A área das pLPNs, contudo, foi maior (p < 0,05) no Grupo TB quando comparada à do grupo controle isocalórico. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas (p >= 0,05) no número e na área de rLPN, bem como na % da área do corte do fígado ocupada por LPNs entre os dois grupos experimentais. A quantificação da apoptose por H&E revelou maior (p < 0,05) índice apoptótico em pLPN e em rLPN nos animais tratados com TB, quando comparados aos animais do grupo 6 controle. Nesse sentido, observou-se que os animais tratados com a tributirina apresentaram maior (p < 0,05) ativação de Caspase 3 do que os ratos do grupo controle isocalórico. Em relação à avaliação da proliferação celular, o Grupo TB apresentou redução (p < 0,05) do índice de proliferação tanto em pLPNs como em rLPNs, quando comparado ao do grupo controle isocalórico. Não foi observada diferença estatisticamente significativa (p > 0,05) entre os surroundings dos dois grupos experimentais. A determinação do perfil lipídico sérico revelou que os animais tratados com a tributirina apresentaram menores (p < 0,05) concentrações séricas de LDL-colesterol e maiores (p < 0,05) concentrações séricas de HDL-colesterol, quando comparados às do grupo controle. Além disso, foram observadas menores (p < 0,05) concentrações hepáticas de colesterol no Grupo TB quando comparadas às do Grupo CI. Em relação a análise por PAS, embora, o presente estudo não tenha revelado diferença estatisticamente significativa (p >= 0,05) entre os dois grupos experimentais, o score entre os graus de marcação por PAS apresentou tendência (p = 0,07) a ser maior nos animais tratados com a tributirina quando comparados aos ratos do grupo controle. Em relação à expressão gênica de FGF-21, o Grupo TB apresentou maior (p < 0,05) expressão em comparação a seu grupo controle (Grupo CI). Além disso, esses dados são corroborados por meio da marcação imunoistoquímica de FGF-21, que revelou que os animais tratados com a tributirina apresentaram maior (p < 0,05) score desta marcação quando comparados aos ratos do grupo controle isocalórico. A análise de expressão em nível proteico de PPAR-&#945; revelou que o Grupo TB apresentou maior (p < 0,05) expressão em comparação ao Grupo CI. O presente estudo demonstrou que o tratamento com a tributirina apresentou um efeito quimiopreventivo quando administrada nas etapas de iniciação/promoção inicial em modelo de hepatocarcinogênese associado à NAFLD. Adicionalmente, sugere-se que a atividade como HDACi da TB poderia modular a expressão de genes supressores de tumor, bem como a daqueles relacionados ao metabolismo lipídico, atenuando os fatores de risco relacionados à NAFLD.